Cilostazolo Mylan Pharma

Cilostazolo Mylan Pharma è indicato per aumentare la distanza percorsa a piedi senza dolore e la distanza massima in pazienti con claudicatio intermittens, senza dolore a riposo e senza necrosi dei tessuti periferici (arteriopatia periferica – classe Fontaine II).

Cilostazolo Mylan Pharma è indicato in seconda linea, in pazienti nei quali modifiche dello stile di vita (compreso smettere di fumare e programmi di attività fisica [con supervisione]) e altri interventi appropriati non hanno migliorato in modo sufficiente i sintomi della claudicatio intermittens.

La dose raccomandata di Cilostazolo Mylan Pharma è 100 mg due volte al giorno.

Il trattamento con Cilostazolo Mylan Pharma deve essere avviato da medici esperti nella gestione della claudicatio intermittens (vedere anche paragrafo 4.4).

Il medico deve riesaminare il paziente dopo 3 mesi di trattamento, per l'eventuale sospensione del cilostazolo laddove si osserva un effetto inadeguato o i sintomi non sono migliorati.

I pazienti in terapia con cilostazolo devono proseguire le modifiche apportate allo stile di vita (smettere di fumare e svolgimento di attività fisica) e gli interventi farmacologici (ad esempio terapia ipolipemizzante e antiaggregante piastrinica) per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Il cilostazolo non è un sostituto di tali terapie farmacologiche.

La riduzione della dose a 50 mg due volte al giorno è raccomandata nei pazienti che ricevono farmaci forti inibitori del CYP3A4, come taluni macrolidi, antifungini azolici, inibitori delle proteasi, oppure farmaci che inibiscono marcatamente il CYP2C19, come omeprazolo (vedere paragrafì 4.4 e 4.5).

Non vi sono particolari requisiti posologici per gli anziani.

La sicurezza e l'efficacia di nei bambini non sono state stabilite.

Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con clearance della creatinina >25 ml/min. Cilostazolo Mylan Pharma è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina ≤25 ml/min.

Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con lieve malattia epatica. Non ci sono dati disponibili in pazienti con compromissione epatica moderata o grave. Poiché il cilostazolo è metabolizzato estesamente dagli enzimi epatici, è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Per uso orale.

Cilostazolo Mylan Pharma deve essere assunto 30 minuti prima della prima colazione e della cena. L'assunzione di Cilostazolo Mylan Pharma con il cibo ha evidenziato un aumento delle concentrazioni massime (C_max) di cilostazolo nel plasma, che può essere associato con un'aumentata frequenza di reazioni avverse.

L'opportunità del trattamento con Cilostazolo deve essere attentamente considerata assieme ad altre opzioni terapeutiche, come la rivascolarizzazione.

In base al suo meccanismo d'azione, il cilostazolo può indurre tachicardia, palpitazioni, tachiaritmia e/o ipotensione. L'aumento della frequenza cardiaca associato con il cilostazolo va da 5 a 7 battiti al minuto circa; di conseguenza, nei pazienti a rischio questo può indurre angina pectoris.

I pazienti possibilmente a maggior rischio di eventi avversi cardiaci gravi per via dell'aumentata frequenza cardiaca, per esempio pazienti con coronaropatia stabile, devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con cilostazolo, mentre l'uso del cilostazolo è controindicato in pazienti con angina pectoris instabile, o con infarto del miocardio/intervento coronarico negli ultimi 6 mesi, oppure con storia di grave tachiaritmia (vedere paragrafo 4.3).

Deve essere prestata cautela al momento di prescrivere il cilostazolo a pazienti con ectopia atriale o ventricolare e a pazienti con fibrillazione o flutter atriale.

I pazienti devono essere informati della necessità di riferire qualsiasi episodio emorragico o di facile comparsa di ecchimosi nel corso della terapia. L'assunzione del cilostazolo deve essere interrotta in caso di emorragia retinica. Per ulteriori informazioni in merito ai rischi emorragici, vedere paragrafi 4.3 e 4.5.

A causa dell'effetto inibitorio del cilostazolo sull'aggregazione piastrinica, è possibile che si verifichi un aumentato rischio emorragico in concomitanza con procedure chirurgiche (compresi interventi invasivi minori, come l'estrazione dentaria). Se un paziente deve sottoporsi ad un intervento chirurgico elettivo che non richiede un effetto antiaggregante piastrinico, la somministrazione di cilostazolo deve essere interrotta 5 giorni prima dell'intervento.

Vi sono state segnalazioni rare o molto rare di anomalie ematologiche, incluse trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, pancitopenia e anemia aplastica (vedere paragrafo 4.8). Gran parte dei pazienti è guarita a seguito dell'interruzione di cilostazolo. Tuttavia, alcuni casi di pancitopenia e di anemia aplastica hanno avuto esito fatale.

Oltre a segnalare gli episodi emorragici e di facile comparsa di ecchimosi, i pazienti devono essere informati della necessità di riferire tempestivamente qualunque altro segno che possa suggerire l'esordio precoce di discrasia ematica, come piressia e mal di gola. Un esame emocromocitometrico completo deve essere eseguito nei casi di sospetta infezione, o in presenza di altre evidenze cliniche di discrasia ematica. Il trattamento con cilostazolo deve essere interrotto tempestivamente se insorgono prove cliniche o di laboratorio di anomalie ematologiche.

Nel caso di pazienti in terapia con forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2C19, i livelli di cilostazolo nel plasma hanno evidenziato un aumento. In tali casi si raccomanda una dose di cilostazolo pari a 50 mg due volte al giorno (per ulteriori informazioni, vedere paragrafo 4.5).

È necessaria cautela nella co-somministrazione del cilostazolo e qualunque altro agente con potenziale effetto ipotensivo, per via della possibilità di effetti ipotensivi additivi con una tachicardia riflessa. Vedere anche paragrafo 4.8.

Deve essere prestata attenzione alla co-somministrazione di cilostazolo e qualunque altro antiaggregante piastrinico. Vedere paragrafi 4.3 e 4.5.

Cilostazolo è un inibitore della fosfodiesterasi (PDE) III con attività antiaggregante piastrinica. In uno studio clinico su soggetti sani, la somministrazione di cilostazolo 150 mg due volte al giorno per cinque giorni non ha portato al prolungamento del tempo di sanguinamento.

La co-somministrazione a breve termine (≤4 giorni) di ASA e cilostazolo ha suggerito un aumento di 23-25% dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta da adenosina difosfato (ADP) ex vivo, rispetto al solo ASA.

Non sono emersi trend apparenti verso una maggiore frequenza di eventi avversi emorragici nei pazienti in terapia con cilostazolo e ASA, a confronto con i pazienti che assumevano placebo e dosi equivalenti di ASA.

La somministrazione concomitante di cilostazolo e clopidogrel non ha avuto effetti su conta piastrinica, tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). In tutti i soggetti sani dello studio si è avuto un prolungamento dei tempi di sanguinamento con il solo clopidogrel e la somministrazione concomitante con il cilostazolo non ha portato ad effetti aggiuntivi di rilievo sui tempi di sanguinamento. Si consiglia cautela al momento di co-somministrare il cilostazolo e qualunque altro antiaggregante piastrinico. L'opportunità di un monitoraggio periodico dei tempi di sanguinamento deve essere presa in considerazione. Il trattamento con cilostazolo è controindicato nei pazienti in terapia con due o più antiaggreganti piastrinici/anticoagulanti supplementari (vedere paragrafo 4.3).

Una percentuale maggiore di emorragia è stata osservata con l'uso concomitante di clopidogrel, ASA e cilostazolo nello studio CASTLE.

All'interno di uno studio clinico con singola dose, non è stato possibile osservare inibizione del metabolismo di warfarin né alcun effetto sui parametri di coagulazione (PT, aPTT, tempo di sanguinamento). Tuttavia, si consiglia cautela per i pazienti che ricevono sia il cilostazolo che un anticoagulante, ed è necessario un frequente monitoraggio per ridurre il rischio emorragico.

Il trattamento con cilostazolo è controindicato nei pazienti in terapia con due o più antiaggreganti piastrinici/anticoagulanti supplementari (vedere paragrafo 4.3).

Cilostazolo è metabolizzato estesamente dagli enzimi del CYP, in particolare CYP3A4 e CYP2C19, e in misura minore CYP1A2. Il metabolita deidro, la cui potenza è maggiore di 4-7 volte rispetto a quella di cilostazolo nell'inibire l'aggregazione piastrinica, sembra essere formato principalmente tramite il CYP3A4. Il metabolita 4`-trans-idrossi, con potenza pari a un quinto di quella di cilostazolo, sembra essere formato prevalentemente tramite il CYP2C19. Di conseguenza, i farmaci inibitori del CYP3A4 (ad esempio alcuni macrolidi, antifungini azolici, inibitori delle proteasi) o del CYP2C19 (come gli inibitori della pompa protonica [PPI]) accrescono l'attività farmacologica totale e potrebbero potenziare gli effetti indesiderati di cilostazolo. Di conseguenza, per pazienti che assumono contemporaneamente forti inibitori del CYP3A4 o del CYP2C19 la dose raccomandata è 50 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

La somministrazione di cilostazolo con eritromicina (un inibitore del CYP3A4) ha portato a un aumento di 72% nella AUC del cilostazolo, accompagnato da un aumento di 6% nella AUC del metabolita deidro e da un aumento di 119% della AUC del metabolita 4`-trans-idrossi.

In base alla AUC, la complessiva attività farmacologica di cilostazolo aumenta del 34% con la co-somministrazione con eritromicina. Sulla base di questi dati, la dose raccomandata di cilostazolo è 50 mg due volte al giorno in presenza di eritromicina e di agenti analoghi (ad esempio claritromicina).

La co-somministrazione di ketoconazolo (un inibitore del CYP3A4) con cilostazolo ha portato a un aumento di 117% della AUC per il cilostazolo, accompagnato da una riduzione del 15% della AUC per il metabolita deidro, e un aumento dell'87% della AUC per il metabolita 4`-trans-idrossi. In base alla AUC, la complessiva attività farmacologica di cilostazolo aumenta di 35% con la co-somministrazione con ketoconazolo. Sulla base di tali dati, la dose raccomandata di cilostazolo è 50 mg due volte al giorno in presenza di ketoconazolo e agenti analoghi (ad esempio itraconazolo).

La somministrazione di cilostazolo con diltiazem (un debole inibitore del CYP3A4) ha portato a un aumento di 44% nella AUC per il cilostazolo, accompagnato da un aumento di 4% della AUC del metabolita deidro e da un aumento di 43% della AUC del metabolita 4`-trans-idrossi.

In base alla AUC, la complessiva attività farmacologica del cilostazolo aumenta del 19% con la co-somministrazione con diltiazem. Sulla base di tali dati, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La somministrazione di una singola dose di 100 mg di cilostazolo con 240 ml di succo di pompelmo (un inibitore del CYP3A4 intestinale) non ha avuto effetti di rilievo sulla farmacocinetica del cilostazolo. Sulla base di tali dati, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Un effetto rilevante dal punto di vista clinico su cilostazolo è comunque possibile con quantità maggiori di succo di pompelmo.

La somministrazione di cilostazolo con omeprazolo (un inibitore del CYP2C19) ha aumentato del 22% la AUC per il cilostazolo, con un aumento di 68% della AUC per il metabolita deidro, e una riduzione di 36% della AUC per il metabolita 4`-trans-idrossi. In base alla AUC, la complessiva attività farmacologica aumenta del 47% con la co-somministrazione con omeprazolo. Sulla base di tali dati, la dose raccomandata di cilostazolo è 50 mg due volte al giorno in presenza di omeprazolo.

È stato dimostrato che il cilostazolo aumenta la AUC della lovastatina (un substrato sensibile per il CYP3A4) e il suo acido β-idrossi nella misura del 70%. Si consiglia cautela nel co-somministrare il cilostazolo con substrati del CYP3A4 con stretto indice terapeutico (come cisapride, alofantrina, pimozide, derivati di segale cornuta). Si raccomanda attenzione nella co-somministrazione con statine metabolizzate dal CYP3A4, per esempio simvastatina, atorvastatina e lovastatina.

Non è stato valutato l'effetto degli induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 (come carbamazepina, fenitoina, rifampicina ed Erba di S. Giovanni) sulla farmacocinetica di cilostazolo. L'effetto antiaggregante piastrinico può venire teoricamente alterato e deve essere attentamente monitorato in caso di co-somministrazione di cilostazolo e di induttori del CYP3A4 e CYP2C19.

Negli studi clinici, il fumo di sigaretta (che induce il CYP1A2) ha ridotto di 18% le concentrazioni plasmatiche di cilostazolo.

È necessaria cautela nel co-somministrare cilostazolo con qualunque altro agente in grado di ridurre la pressione arteriosa, a causa della possibilità di un effetto ipotensivo aggiuntivo con tachicardia riflessa.

Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di Cilostazolo in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Il cilostazolo non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

L'escrezione di cilostazolo nel latte materno è stata riportata in studi sugli animali. L'escrezione di cilostazolo nel latte materno umano non è nota. A causa del potenziale effetto dannoso per il neonato allattato con latte materno da una madre in trattamento, l'uso di Cilostazolo Mylan Pharma non è raccomandato durante l'allattamento.

Cilostazolo ha compromesso in modo reversibile la fertilità nei topi femmina ma non in altre specie animali (vedere paragrafo 5.3). La significatività clinica non è nota..

Cilostazolo Mylan Pharma può causare capogiri e i pazienti devono essere informati della necessità di procedere con cautela prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le reazioni avverse riportate più comunemente negli studi clinici sono state cefalea (in > 30%), diarrea e feci anomale (ciascuna in >15%). Tali reazioni sono state solitamente di intensità da lieve a moderata e talvolta sono state alleviate riducendo la dose.

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici e successivamente all'immissione in commercio sono incluse nella tabella che segue.

Le frequenze corrispondono a:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1.000, <1/100)

Raro (≥1/10.000, <1/1.000)

Molto raro (<1/10.000)

non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Le frequenze delle reazioni osservate nel periodo successivo all'immissione in commercio sono considerate non note (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

È stato osservato un aumento della frequenza di palpitazioni e di edema periferico somministrando Cilostazolo contemporaneamente con altri vasodilatatori che causano tachicardia riflessa, come i calcio-antagonisti derivati dalla diidropiridina.

Il solo evento avverso che ha portato all'interruzione della terapia in ≥3% dei pazienti trattati con cilostazolo è stata la cefalea. Altre cause frequenti di interruzione includevano palpitazioni e diarrea (ciascuna in 1,1%).

Di per sé cilostazolo può comportare un aumentato rischio emorragico, a sua volta potenziato dalla co-somministrazione di qualunque altro agente caratterizzato da tale effetto.

Il rischio di emorragia intraoculare può essere superiore nei pazienti diabetici.

Un aumento della frequenza di diarrea e palpitazioni è stato riscontrato in pazienti di età superiore a 70 anni.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Le informazioni sul sovradosaggio acuto nell'uomo sono limitate. I segni e i sintomi prevedibili sono forte cefalea, diarrea, tachicardia e, possibilmente, aritmia cardiaca.

I pazienti devono essere posti sotto osservazione, istituendo le terapie di supporto del caso. Procedere all'evacuazione gastrica inducendo il vomito o con lavanda gastrica, come pertinente.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione

Amido di mais

Cellulosa microcristallina

Carmellosa calcica

Ipromellosa 5/6 CP

Magnesio stearato.