Caffeina Citrato Monico

La dose espressa come caffeina base è pari alla metà di una dose espressa come caffeina citrato (es. 20 mg di caffeina citrato corrispondono a 10 mg di caffeina base).

 

* con inizio 24 ore dopo la dose di attacco

In caso di risposta insufficiente, si possono considerare dosi di mantenimento più elevate, pari a 10 mg/kg di peso corporeo, tenendo presente la possibilità di accumulo di caffeina a causa della sua lunga emivita nei neonati pretermine, e la capacità progressivamente crescente di metabolizzare la caffeina in relazione all'età post-mestruale (vedere paragrafo 5.2). Laddove clinicamente indicato, è necessario monitorare i livelli plasmatici di caffeina. La diagnosi di apnea della prematurità può richiedere una rivalutazione qualora i pazienti non rispondano adeguatamente ad una seconda dose d'attacco o a una dose di mantenimento pari a 10 mg/kg/die (vedere paragrafo 4.4).

Aggiustamenti della dose e monitoraggio

Può essere necessario controllare periodicamente le concentrazioni plasmatiche di caffeina durante il trattamento nei casi di una risposta incompleta o di segni di tossicità.

Inoltre può essere necessario regolare il dosaggio secondo il parere del medico dopo un controllo di routine delle concentrazioni plasmatiche di caffeina in situazioni di rischio quali casi di:

È consigliabile determinare i livelli basali di caffeina in:

La caffeina presenta una emivita prolungata nei neonati prematuri ed esiste la possibilità di un accumulo della sostanza, che può rendere necessario il controllo dei neonati trattati per periodi lunghi (vedere paragrafo 5.2).

I campioni di sangue per i controlli devono essere prelevati immediatamente prima della somministrazione successiva in caso di fallimento della terapia, e da 2 a 4 ore dopo la somministrazione precedente nei casi in cui vi sia sospetto di tossicità.

Sebbene non sia stato determinato in letteratura un range di concentrazioni plasmatiche terapeutiche, i livelli di caffeina che sono stati associati ad un beneficio clinico secondo alcuni studi oscillavano tra 8 e 30 mg/l e normalmente non sono state sollevate osservazioni circa la sicurezza con livelli plasmatici inferiori a 50 mg/l.

Durata del trattamento

La durata ottimale del trattamento non è stata stabilita. In un recente ampio studio multicentrico di neonati pretermine è stato indicato un periodo medio di trattamento di 37 giorni.

In caso di apnea ricorrente, la somministrazione di caffeina citrato può essere ripresa con un dosaggio di mantenimento oppure con un dosaggio pari alla metà della dose di attacco, a seconda del tempo trascorso tra la sospensione di caffeina citrato e la ricorrenza dell'apnea.

A causa della lenta eliminazione della caffeina in questa popolazione di pazienti, non c'è necessità di ridurre gradualmente la dose al momento della cessazione del trattamento.

Poiché esiste la possibilità di ricorrenza delle apnee dopo cessazione del trattamento con caffeina citrato, il controllo del paziente deve proseguire per circa una settimana.

Insufficienza epatica e renale

L'esperienza nei pazienti con insufficienza renale ed epatica è limitata. In uno studio sulla sicurezza la frequenza delle reazioni avverse in un piccolo numero di neonati molto prematuri affetti da insufficienza renale/epatica sembrava essere superiore rispetto ai neonati prematuri senza insufficienza d'organo (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). In presenza di insufficienza renale, vi è una maggiore possibilità di accumulo della sostanza. In tale caso è necessaria una dose di mantenimento ridotta della caffeina citrato e tale dosaggio deve essere stabilito in base ai livelli plasmatici della caffeina. In neonati molto prematuri, la clearance della caffeina non dipende dalla funzione epatica. Il metabolismo epatico della caffeina si sviluppa progressivamente, nel corso delle settimane successive alla nascita, e per i neonati di età maggiore una disfunzione epatica può indicare la necessità di controllare i livelli plasmatici della caffeina e può richiedere qualche aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Modo di somministrazione

La caffeina citrato può essere somministrata sia mediante infusione endovenosa, sia per via orale. Il medicinale non deve essere somministrato per iniezione intramuscolare, sottocutanea, intratecale o intraperitoneale.

Quando somministrata per via endovenosa, la caffeina citrato deve essere somministrata mediante un'infusione endovenosa controllata, soltanto attraverso una pompa per infusione a siringa o altro dispositivo per infusione ad erogazione dosata. La caffeina citrato può essere usata sia non diluita sia diluita in soluzioni sterili per infusione quali glucosio 50 mg/ml (5%), cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) o calcio gluconato 100 mg/ml (10%) immediatamente dopo il prelievo dalla fiala (vedere paragrafo 6.6).

L'enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbidità e di morbilità nei neonati prematuri. Esistono segnalazioni di un possibile legame tra l'uso di metilxantine e lo sviluppo dell'enterocolite necrotizzante. Tuttavia non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di caffeina citrato o di altre metilxantine e l'enterocolite necrotizzante. Come per tutti i neonati prematuri, quelli trattati con caffeina citrato devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di enterocolite necrotizzante (vedere paragrafo 4.8).

La caffeina citrato deve essere utilizzata con cautela nei neonati affetti da reflusso gastro-esofageo, in quanto il trattamento con tale sostanza può aggravare questa condizione.

La caffeina citrato determina un aumento generale del metabolismo che può tradursi in maggiori esigenze energetiche e nutritive durante il trattamento.

La diuresi e la perdita di elettroliti causate dalla caffeina citrato può rendere necessario correggere eventuali disturbi a carico dei liquidi e degli elettroliti.

La caffeina è escreta nel latte materno e attraversa rapidamente la placenta entrando nella circolazione del feto (vedere paragrafo 5.2).

Le madri che allattano neonati trattati con Caffeina Citrato non devono assumere alimenti, bevande o medicinali contenenti caffeina.

Nei neonati di madri che hanno assunto elevate quantità di caffeina prima del parto si devono misurare le concentrazioni plasmatiche basali della caffeina prima di iniziare il trattamento con caffeina citrato (vedere paragrafo 4.4).

Gli effetti sulla funzione riproduttiva osservati sugli animali non sono rilevanti ai fini dell'indicazione di questa sostanza per la popolazione di neonati pretermine (vedere paragrafo 5.3).

Le nozioni farmacologiche e tossicologiche sulla caffeina e sulle altre metilxantine consentono di prevedere le possibili reazioni avverse alla Caffeina Citrato. Gli effetti descritti consistono in una stimolazione del sistema nervoso centrale (SNC) che causa convulsioni, irritabilità, agitazione e nervosismo, effetti cardiaci quali tachicardia, aritmia, ipertensione ed un aumento dello stroke volume, disturbi del metabolismo e della nutrizione quali iperglicemia. Tali effetti sono dose-correlati e possono richiedere la misurazione dei livelli plasmatici della sostanza ed una riduzione del suo dosaggio.

Le reazioni avverse descritte nella letteratura pubblicata, relative a dati a breve e lungo termine, nonché ottenute da uno studio di sicurezza, ed associabili alla caffeina citrato, sono riportate di seguito secondo la classificazione per sistemi ed organi (MedDRA).

La frequenza è definita: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Sepsi	Non nota
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità	Rara
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Iperglicemia	Comune
	Ipoglicemia, crescita stentata, intolleranze alimentari	Non nota
Patologie del sistema nervoso	Convulsioni	Non comune
	Irritabilità, nervosismo, agitazione, lesioni cerebrali	Non nota
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Sordità	Non nota
Patologie cardiache	Tachicardia	Comune
	Aritmia	Non comune
	Aumento dell'output del ventricolo sinistro dello stroke volume	Non nota
Patologie gastrointestinali	Rigurgito, aumento dell'aspirato gastrico, enterocolite necrotizzante	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Flebite e/o infiammazione nella sede di somministrazione	Comune
Esami diagnostici	Aumento del flusso di urina, aumento del sodio e del calcio nelle urine, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione della tiroxina	Non nota

Descrizione di reazioni avverse selezionate

L'enterocolite necrotizzante è una causa comune di morbilità e di mortalità nei neonati prematuri.

Esistono segnalazioni di un possibile legame fra l'uso di metilxantine e lo sviluppo di enterocolite necrotizzante. Tuttavia, un nesso di causa tra l'uso di caffeina o di altre metilxantine e l'enterocolite necrotizzante non è stato stabilito.

In uno studio in doppio-cieco, controllato con placebo, con somministrazione di caffeina citrato a 85 neonati prematuri (vedere paragrafo 5.1), l'enterocolite necrotizzante è stata diagnosticata nella fase “cieca“ dello studio in due neonati in terapia attiva con caffeina ed in un neonato trattato con placebo, ed in tre neonati trattati con caffeina durante la fase open-label dello studio. Tre neonati che hanno sviluppato enterocolite necrotizzante durante lo studio sono deceduti. Un ampio studio multicentrico (n=2006), volto ad osservare l'esito a lungo termine di neonati prematuri trattati con caffeina citrato (vedere paragrafo 5.1), non ha evidenziato un aumento della frequenza dell'enterocolite necrotizzante nel gruppo trattato con caffeina rispetto a quanto osservato nel gruppo trattato con placebo. Come per tutti i neonati prematuri, quelli trattati con caffeina citrato devono essere seguiti attentamente per lo sviluppo di enterocolite necrotizzante (vedere paragrafo 4.4).

Sono state osservate lesioni cerebrali, convulsioni e sordità, ma queste erano più frequenti nel gruppo trattato con placebo.