Cabazitaxel Dr. Reddy's

Cabazitaxel Dr. Reddy's in associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione precedentemente trattato con un regime contenente docetaxel (vedere paragrafo 5.1).

L'uso di Cabazitaxel Dr. Reddy's deve essere limitato alle unità specializzate nella somministrazione di farmaci citotossici e deve essere somministrato solo sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso della chemioterapia antitumorale. Devono essere disponibili strutture e attrezzature per il trattamento di gravi reazioni di ipersensibilità come ipotensione e broncospasmo (vedere paragrafo 4.4).

Il regime di pretrattamento raccomandato deve essere eseguito almeno 30 minuti prima di ciascuna somministrazione di Cabazitaxel Dr. Reddy's con i seguenti medicinali endovenosi per mitigare il rischio e la gravità di reazioni di ipersensibilità:

Si raccomanda la profilassi antiemetica che può essere somministrata per via orale o endovenosa, se necessario.

Durante tutto il trattamento, è necessario garantire un'adeguata idratazione del paziente, al fine di prevenire complicanze come l'insufficienza renale.

La dose raccomandata di Cabazitaxel Dr. Reddy's è di 25 mg/m² somministrata per infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane in combinazione con prednisone o prednisolone 10 mg per via orale somministrato quotidianamente durante il trattamento.

La dose deve essere modificata se i pazienti manifestano le seguenti reazioni avverse (i gradi si riferiscono ai Criteri Terminologici Comuni per gli eventi avversi [CTCAE 4.0]):

Tabella 1 - Modifiche della dose raccomandate in caso di reazioni avverse nei pazienti trattati con cabazitaxel

Se i pazienti continuano a manifestare una qualsiasi di queste reazioni con 20 mg/m², si può prendere in considerazione un'ulteriore riduzione della dose a 15 mg/m² o l'interruzione di Cabazitaxel Dr. Reddy's. I dati nei pazienti trattati con dosi inferiori a 20 mg/m² sono limitati.

Il cabazitaxel è ampiamente metabolizzato dal fegato. Ai pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina totale compresa tra >1 e ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o Aspartato Aminotransferasi (AST) >1,5 x ULN) deve essere ridotta la dose di cabazitaxel a 20 mg/m². La somministrazione di cabazitaxel a pazienti con lieve compromissione epatica deve essere effettuata con cautela e deve essere effettuato un attento monitoraggio della sicurezza.

Cabazitaxel non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione epatica (bilirubina totale >3 x ULN) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).

Cabazitaxel viene escreto in quantità minima attraverso il rene. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale, che non richiedono emodialisi. I pazienti che presentano una malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina (CL_CR <15 ml/min/1,73 m²), in base alle loro condizioni e alla quantità limitata di dati disponibili, devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente durante il trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Non è raccomandato un aggiustamento della dose specifico per l'uso di cabazitaxel nei pazienti anziani (vedere anche paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

L'uso concomitante di medicinali che sono forti induttori o forti inibitori del CYP3A deve essere evitato. Tuttavia, se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di cabazitaxel del 25% (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non esiste un uso rilevante di Cabazitaxel Dr. Reddy's nella popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia di Cabazitaxel Dr. Reddy's nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.1).

Per le istruzioni sulla preparazione e la somministrazione del medicinale, vedere il paragrafo 6.6. Non utilizzare contenitori per infusione in PVC e set per infusione in poliuretano.

Cabazitaxel Dr. Reddy's non deve essere miscelato con altri medicinali diversi da quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Tutti i pazienti devono essere pre-trattati prima di iniziare l'infusione di Cabazitaxel (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere osservati attentamente per le reazioni di ipersensibilità soprattutto durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono verificarsi entro pochi minuti dopo l'inizio dell'infusione di cabazitaxel, pertanto devono essere disponibili strutture e attrezzature per il trattamento dell'ipotensione e del broncospasmo. Possono verificarsi reazioni gravi e possono includere eruzione cutanea/eritema generalizzato, ipotensione e broncospasmo. Reazioni di ipersensibilità gravi richiedono l'interruzione immediata di cabazitaxel e una terapia appropriata. I pazienti con una reazione di ipersensibilità devono interrompere il trattamento con Cabazitaxel Dr. Reddy's (vedere paragrafo 4.3).

Può verificarsi mielosoppressione manifestata come neutropenia, anemia, trombocitopenia o pancitopenia (vedere "Rischio di neutropenia" e "Anemia" al paragrafo seguente 4.4).

I pazienti trattati con cabazitaxel possono essere sottoposti a profilassi con G-CSF, secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) e/o le attuali linee guida istituzionali, per ridurre il rischio o gestire le complicanze della neutropenia (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). La profilassi primaria con G-CSF deve essere presa in considerazione in pazienti con caratteristiche cliniche ad alto rischio (età >65 anni, cattivo stato generale, episodi precedenti di neutropenia febbrile, estese aree sottoposte a precedente terapia radiante, cattivo stato nutrizionale o altre gravi comorbilità) che li predispongono ad aumentate complicazioni da neutropenia prolungata. L'uso di G-CSF ha dimostrato di limitare l'incidenza e la gravità della neutropenia.

La neutropenia è la reazione avversa più comune di cabazitaxel (vedere paragrafo 4.8). Il monitoraggio dell'emocromo completo su base settimanale è essenziale durante il 1° ciclo e prima di ogni successivo ciclo di trattamento, in modo che la dose possa essere aggiustata, se necessario.

La dose deve essere ridotta in caso di neutropenia febbrile o neutropenia prolungata nonostante un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti potranno essere nuovamente trattati solo quando i neutrofili tornano a un livello ≥ 1.500/mm³ (vedere paragrafo 4.3).

Sintomi come dolore addominale e dolorabilità, febbre, costipazione persistente, diarrea, con o senza neutropenia, possono essere manifestazioni precoci di grave tossicità gastrointestinale e devono essere valutati e trattati tempestivamente. Potrebbe essere necessario ritardare o interrompere il trattamento con cabazitaxel.

Se i pazienti manifestano diarrea in seguito alla somministrazione di cabazitaxel, possono essere trattati con medicinali antidiarroici comunemente usati. Misure appropriate devono essere prese per reidratare i pazienti. La diarrea può verificarsi più frequentemente nei pazienti che hanno ricevuto una precedente radiazione addominale-pelvica. La disidratazione è più comune nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Devono essere prese misure appropriate per reidratare i pazienti e per monitorare e correggere i livelli sierici di elettroliti, in particolare il potassio. Ritardo del trattamento o riduzione della dose possono essere necessari per la diarrea di grado ≥3 (vedere paragrafo 4.2). Se i pazienti manifestano nausea o vomito, possono essere trattati con antiemetici comunemente usati.

In pazienti trattati con cabazitaxel sono stati riportati emorragia e perforazione gastrointestinale (GI), occlusione intestinale, colite, inclusi casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Si consiglia cautela nel trattamento dei pazienti maggiormente a rischio di sviluppare complicanze gastrointestinali: pazienti con neutropenia, anziani, uso concomitante di FANS, terapia anti-piastrinica o anti-coagulante e pazienti con anamnesi pregressa di radioterapia pelvica o malattia gastrointestinale, quali ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale.

Sono stati osservati casi di neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica (ad es. parestesie, disestesia) e neuropatia motoria periferica in pazienti in trattamento con cabazitaxel. I pazienti in trattamento con cabazitaxel devono essere avvertiti di informare il medico prima di continuare il trattamento se si sviluppano sintomi di neuropatia come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza. I medici devono valutare la presenza o il peggioramento della neuropatia prima di ogni trattamento. Il trattamento dovrebbe essere ritardato fino al miglioramento dei sintomi. La dose di cabazitaxel deve essere ridotta da 25 mg/m² a 20 mg/m² in caso di neuropatia periferica persistente di grado >2 (vedere paragrafo 4.2).

È stata osservata anemia in pazienti in trattamento con cabazitaxel (vedere paragrafo 4.8). L'emoglobina e l'ematocrito devono essere controllati prima del trattamento con cabazitaxel e se i pazienti presentano segni o sintomi di anemia o di emorragia. Si raccomanda cautela nei pazienti con emoglobina <10 g/dl e di adottare misure appropriate secondo le indicazioni cliniche.

Disturbi renali sono stati riportati in associazione a sepsi, grave disidratazione dovuta a diarrea, vomito e uropatia ostruttiva. È stata osservata insufficienza renale inclusi casi con esito fatale. Dovrebbero essere prese misure appropriate per identificare la causa e trattare in maniera intensiva i pazienti, se necessario.

Un'adeguata idratazione deve essere garantita durante il trattamento con cabazitaxel. Il paziente deve essere avvisato di segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento significativo nel volume urinario giornaliero. La creatinina sierica deve essere misurata al basale, ad ogni emocromo e ogni volta che il paziente segnala una variazione della produzione urinaria. Il trattamento con cabazitaxel deve essere sospeso in caso di qualsiasi peggioramento della funzionalità renale sino all'insufficienza renale ≥ di grado 3 CTCAE 4.0.

Polmonite/polmonite interstiziale e malattia polmonare interstiziale sono state riportate e possono essere associate a esito fatale (vedere paragrafo 4.8).

Se si sviluppano sintomi polmonari nuovi o in peggioramento, i pazienti devono essere attentamente monitorati, prontamente esaminati e trattati in modo appropriato. Si raccomanda l'interruzione della terapia con cabazitaxel fino a quando non sarà disponibile la diagnosi. L'applicazione precoce di misure terapeutiche di supporto può aiutare a migliorare la condizione. Il beneficio della ripresa del trattamento con cabazitaxel deve essere attentamente valutato.

Sono state riportate aritmie cardiache, più comunemente tachicardia e fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.8).

Le persone anziane (di età ≥65 anni) possono avere maggiori probabilità di manifestare alcune reazioni avverse tra cui neutropenia e neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8).

Il trattamento con cabazitaxel è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica (bilirubina totale >3 x ULN) (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).

La dose deve essere ridotta in pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina totale compresa tra >1 e ≤ 1,5 x ULN o AST >1,5 x ULN) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

La co-somministrazione con potenti inibitori del CYP3A deve essere evitata poiché possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Se la co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A non può essere evitata, si deve prendere in considerazione un attento monitoraggio della tossicità e una riduzione della dose di cabazitaxel (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

La co-somministrazione con forti induttori del CYP3A deve essere evitata poiché possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di cabazitaxel (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).

Questo medicinale contiene 573,3 mg di alcol (etanolo) in ciascun flaconcino di solvente. La quantità nella dose di questo medicinale è equivalente a meno di 15 ml di birra o 6 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non avrà effetti evidenti.

Non ci sono dati sull'uso di Cabazitaxel in donne in gravidanza. Studi condotti su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva a dosi tossiche per la madre (vedere paragrafo 5.3) e che cabazitaxel attraversa la barriera della placenta (vedere paragrafo 5.3). Come con altri medicinali citotossici, cabazitaxel può causare danni al feto in donne in gravidanza esposte. Cabazitaxel non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

I dati di farmacocinetica disponibili negli animali hanno mostrato l'escrezione di cabazitaxel e dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno.

Cabazitaxel non deve essere usato durante l'allattamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato che cabazitaxel ha influenzato il sistema riproduttivo nei ratti e nei cani di sesso maschile senza alcun effetto funzionale sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, considerando l'attività farmacologica dei taxani, il loro potenziale genotossico e l'effetto di numerosi composti di questa classe sulla fertilità in studi sugli animali, non è stato possibile escludere l'effetto sulla fertilità maschile nell'uomo.

A causa dei potenziali effetti sui gameti maschili e della potenziale esposizione tramite liquido seminale, gli uomini trattati con cabazitaxel devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e si raccomanda di prolungarlo fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di cabazitaxel. A causa della potenziale esposizione tramite liquido seminale, gli uomini trattati con cabazitaxel devono impedire il contatto con l'eiaculato da parte di un'altra persona durante il trattamento. Si consiglia agli uomini in trattamento con cabazitaxel di chiedere consigli sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

Cabazitaxel altera moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari poiché può causare affaticamento e vertigini. I pazienti devono essere informati di non guidare veicoli o usare macchinari se manifestano queste reazioni avverse durante il trattamento.

La sicurezza di Cabazitaxel in associazione con prednisone o prednisolone è stata valutata in 3 studi randomizzati, controllati e in aperto (TROPIC, PROSELICA e CARD) su 1092 pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione che sono stati trattati con 25 mg/m² di cabazitaxel una volta ogni 3 settimane. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 6-7 cicli di cabazitaxel.

Le incidenze dell'analisi aggregata di questi 3 studi sono presentate di seguito e nell'elenco tabulato.

Le reazioni avverse di tutti i gradi più comuni (≥10%) sono state anemia (99,0%), leucopenia (93,0%), neutropenia (87,9%), trombocitopenia (41,14%), diarrea (42,1%), stanchezza (25,0%) e astenia (15,4%). Le reazioni avverse più comuni di grado ≥3 che si sono verificate almeno nel 5% dei pazienti sono state neutropenia (73,1%), leucopenia (59,5%), anemia (12,0%), neutropenia febbrile (8,0%) e diarrea (4,7%).

L'interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse si è verificata con frequenze simili nei 3 studi (18,3% nello studio TROPIC, 19,5% nello studio PROSELICA e 19,8% nello studio CARD) nei pazienti trattati con cabazitaxel. La reazione avversa più comune (> 1,0%) che ha portato alla sospensione di cabazitaxel è stata ematuria, stanchezza e neutropenia.

Le reazioni avverse sono elencate nella tabella 2 secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e per categorie di frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. L'intensità delle reazioni avverse è classificata secondo la scala CTCAE 4.0 (grado ≥3 = G ≥3). Le frequenze sono basate su tutti i gradi e definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Reazioni avverse segnalate e anomalie ematologiche con cabazitaxel in combinazione con prednisone o prednisolone dall'analisi aggregata (n=1092)

^a basati su valori di laboratorio

* vedere sezione dettagliata di seguito

È stato dimostrato che l'uso di G-CSF limita l'incidenza e la gravità della neutropenia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

L'incidenza di neutropenia di grado ≥ 3 sulla base dei dati di laboratorio variava a seconda dell'uso di G-CSF dal 44,7% al 76,7%, con l'incidenza più bassa riportata quando è stata utilizzata la profilassi con G-CSF. Allo stesso modo, l'incidenza della neutropenia febbrile di grado ≥ 3 variava dal 3,2% all'8,6%. Complicanze neutropeniche (incluse neutropenia febbrile, infezione/sepsi neutropenica e colite neutropenica), che in alcuni casi hanno avuto esito fatale, sono state riportate nel 4,0% dei pazienti quando è stata utilizzata la profilassi primaria con G-CSF e nel 12,8% dei pazienti.

Nell'analisi aggregata, gli eventi cardiaci sono stati riportati nel 5,5% dei pazienti di cui l'1,1% aveva aritmie cardiache di grado ≥ 3. L'incidenza di tachicardia con cabazitaxel è stata dell'1,0%, di cui meno dello 0,1% era di grado ≥ 3. L'incidenza della fibrillazione atriale è stata dell'1,3%. Gli eventi di insufficienza cardiaca sono stati riportati in 2 pazienti (0,2%), uno dei quali ha avuto esito fatale. Fibrillazione ventricolare fatale è stata segnalata in 1 paziente (0,3%) e arresto cardiaco in 3 pazienti (0,5%). Nessuno di questi eventi è stato considerato correlato dallo sperimentatore.

Nell'analisi aggregata, la frequenza di ematuria di tutti i gradi era del 18,8% con 25 mg/m² (vedere paragrafo 5.1).

In quasi la metà dei casi sono state identificate cause confondenti quando documentate, come progressione della malattia, uso di strumentazione, infezione o terapia con anticoagulante/FANS/acido acetilsalicilico

Nell'analisi aggregata, l'incidenza di anemia di grado ≥ 3, l'aumento di AST, ALT e della bilirubina sulla base di anomalie di laboratorio era rispettivamente del 12,0%, 1,3%, 1,0% e 0,5%.

Sono state osservate colite, enterocolite, gastrite, enterocolite neutropenica. Sono stati segnalati anche emorragia e perforazione gastrointestinale, occlusione dell'ileo e intestinale (vedere paragrafo 4.4).

Casi di polmonite/polmonite interstiziale e malattia polmonare interstiziale, a volte fatale, sono stati riportati con frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) (vedere paragrafo 4.4).

La cistite dovuta al fenomeno di recall da radiazioni, inclusa la cistite emorragica, è stata riportata non comunemente.

Vedere il paragrafo 4.2

Dei 1092 pazienti trattati con cabazitaxel 25 mg/m² negli studi sul carcinoma della prostata, 755 pazienti avevano 65 anni o più, inclusi 238 pazienti di età superiore a 75 anni. Le seguenti reazioni avverse non ematologiche erano riportate con tassi uguali o maggiori del 5% nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani: affaticamento (33,5% contro 23,7%), astenia (23,7 contro 14,2%), costipazione (20,4% contro 14,2%) e dispnea (10,3% contro 5,6%) rispettivamente. Anche la neutropenia (90,9% contro 81,2%) e la trombocitopenia (48,8% contro 36,1%) erano superiori del 5% nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani. Sono state riportate neutropenia e neutropenia febbrile di grado ≥3 con i tassi di differenza più elevati tra entrambi i gruppi di età (rispettivamente 14% e 4% più elevati nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti di età < 65 anni) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non è noto un antidoto al Cabazitaxel. Le complicazioni previste del sovradosaggio consisterebbero in esacerbazione di reazioni avverse come mielosoppressione e disturbi gastrointestinali. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in un'unità specializzata e attentamente monitorato. I pazienti devono ricevere un trattamento a base di G-CSF il più presto possibile dopo la scoperta del sovradosaggio. Si devono adottare anche opportune misure sintomatiche.

3 anni.

I flaconcini di concentrato e solvente devono essere utilizzati immediatamente. Se non utilizzati immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 1 ora a temperatura ambiente (15 °C-30 °C) e per 21 giorni a 2 °C-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, la miscela concentrato-solvente deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione è stata dimostrata per 8 ore a temperatura ambiente (15 °C-30 °C) (incluso il tempo di infusione di 1 ora) e per 48 ore in frigorifero (2 °C-8 °C ) (compreso il tempo di infusione di 1 ora) nella sacca per infusione; la stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione è stata dimostrata per 8 ore a temperatura ambiente (15 °C-30 °C) (compreso il tempo di infusione di 1 ora) in bottiglia di vetro.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Non conservare in frigorifero.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.