Bydureon

Bydureon è indicato in pazienti adulti, adolescenti e bambini dai 10 anni di età in su, con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti inclusa insulina basale, quando la terapia in uso, insieme alla dieta e all'esercizio fisico, non fornisce un adeguato controllo glicemico.

Per i risultati degli studi relativi alle associazioni, effetti sul controllo glicemico ed eventi cardiovascolari, e sulle popolazioni esaminate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

La dose raccomandata è 2 mg di Exenatide una volta a settimana.

I pazienti che passano da exenatide a rilascio immediato (Byetta) a exenatide a rilascio prolungato (Bydureon o Bydureon BCise) possono manifestare degli aumenti transitori delle concentrazioni di glucosio nel sangue che generalmente migliorano entro le prime quattro settimane dopo l'inizio della terapia. I pazienti che passano ai medicinali a base di exenatide a rilascio prolungato (Bydureon o Bydureon BCise) possono farlo, senza alcun effetto atteso rilevante sulle concentrazioni di glucosio nel sangue.

Quando exenatide a rilascio prolungato viene aggiunto alla terapia in atto con metformina e/o un tiazolidindione, la dose in corso di metformina e/o tiazolidindione può essere mantenuta. Quando è aggiunto alla terapia con una sulfanilurea, una riduzione della dose della sulfanilurea deve essere presa in considerazione per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). La terapia di associazione con il tiazolidinedione è stata studiata solo in pazienti adulti.

Exenatide a rilascio prolungato deve essere somministrato una volta a settimana, lo stesso giorno di ogni settimana. Il giorno della somministrazione settimanale può essere cambiato se necessario purché l'ultima dose sia stata somministrata almeno tre giorni prima. Exenatide a rilascio prolungato può essere somministrato in qualsiasi momento del giorno, indipendentemente dai pasti.

Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata non appena possibile, a condizione che la dose successiva sia regolarmente programmata entro 3 giorni o più. Successivamente, i pazienti possono riprendere il loro consueto programma di dosaggio una volta alla settimana.

Se una dose viene dimenticata e la successiva dose regolarmente programmata è prevista 1 o 2 giorni dopo, il paziente non deve somministrare la dose dimenticata, ma deve invece riprendere exenatide a rilascio prolungato nel successivo giorno di somministrazione regolarmente programmato.

L'uso di questo medicinale non richiede un automonitoraggio aggiuntivo dei livelli di glicemia.

L'automonitoraggio della glicemia è necessario per correggere la dose di sulfonilurea o di insulina, in particolare quando si inizia il trattamento con exenatide a rilascio prolungato e l'insulina viene ridotta. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione della dose di insulina.

Se, dopo l'interruzione di exenatide a rilascio prolungato, viene iniziato un differente trattamento ipoglicemizzante, è necessario fare attenzione al rilascio prolungato del medicinale (vedere paragrafo 5.2).

Non sono richiesti aggiustamenti della dose in base all'età. Tuttavia, poiché la funzionalità renale generalmente diminuisce con l'età, la funzione renale del paziente deve essere presa in considerazione (vedere Danno renale) (vedere paragrafo 5.2).

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con danno renale lieve o moderato.

Exenatide a rilascio prolungato non è raccomandato nei pazienti con malattia renale in stadio terminale o con danno renale severo (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] <30 mL/min) (vedere paragrafo 4.4).

Non sono richiesti aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per gli adolescenti e i bambini dai 10 anni di età in su. Non sono disponibili dati per i bambini di età inferiore ai 10 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

Exenatide a rilascio prolungato è adatto all'autosomministrazione da parte del paziente. Ogni penna può essere usata da una sola persona ed è monouso.

Prima di iniziare il trattamento con exenatide a rilascio prolungato, si raccomanda fortemente che i pazienti e il personale di assistenza non sanitario vengano istruiti da un operatore sanitario.

Le “Istruzioni per l'utilizzatore“ allegate alla confezione devono essere seguite attentamente.

Ogni dose deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte alta posteriore delle braccia immediatamente dopo che il medicinale è stato completamente miscelato.

Quando è usato in associazione ad insulina, exenatide a rilascio prolungato ed insulina devono essere somministrati in due iniezioni separate.

Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6 e le “Istruzioni per l'utilizzatore“.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Exenatide a rilascio prolungato non è un sostituto dell'insulina. È stata segnalata l'insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti a seguito di rapida interruzione o di riduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2).

Exenatide a rilascio prolungato non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o intramuscolare.

Nei pazienti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi, dosi singole di exenatide a rilascio immediato hanno causato un aumento della frequenza e della severità delle reazioni avverse gastrointestinali; pertanto, le formulazioni di exenatide a rilascio prolungato non sono raccomandate nei pazienti con malattia renale in fase terminale o con danno renale severo (GFR <30 mL/min).

Con exenatide ci sono stati casi non comuni di alterazione della funzione renale, incluso aumento della creatininemia, danno renale, peggioramento dell'insufficienza renale cronica e insufficienza renale acuta, che talvolta hanno richiesto l'emodialisi. Alcuni di questi eventi si sono verificati in pazienti che presentavano eventi in grado di alterare lo stato di idratazione, inclusi nausea, vomito e/o diarrea e/o che erano in trattamento con medicinali noti per alterare lo stato di idratazione/la funzione renale. I medicinali assunti contemporaneamente includevano gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, gli antagonisti dell'angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei e diuretici. La reversibilità dell'alterazione della funzione renale è stata osservata con un trattamento di supporto e con l'interruzione dell'assunzione di medicinali potenzialmente responsabili di questi eventi, incluso exenatide.

Exenatide a rilascio prolungato non è stato studiato in pazienti con patologia gastrointestinale severa, inclusa la gastroparesi. Il suo uso è comunemente associato a reazioni avverse a livello gastrointestinale, comprendenti nausea, vomito e diarrea. Pertanto, l'uso di questo medicinale non è raccomandato nei pazienti con patologie gastrointestinali severe.

L'uso di agonisti del recettore del peptide 1 glucagone-simile (Glucagon-like peptide 1 GLP-1) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Negli studi clinici su Bydureon BCise, la pancreatite acuta si è verificata nello 0,4% dei pazienti. Sono stati riportati spontaneamente casi di pancreatite acuta con exenatide a rilascio prolungato. La risoluzione della pancreatite è stata osservata con un trattamento di supporto, ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o morte. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: forte e persistente dolore addominale. Se esiste il sospetto di pancreatite, l'uso di questo medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta è confermata, il trattamento non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.

L'uso di formulazioni di exenatide a rilascio prolungato in associazione a derivati della D-fenilalanina (meglitinidi), inibitori dell'alfa-glucosidasi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 o altri agonisti del recettore del GLP-1 non è stato studiato. L'uso di una formulazione di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad exenatide a rilascio immediato non è stato studiato e non è raccomandato.

Mancanza di efficacia dovuta agli anticorpi anti-farmaco (ADA) nei pazienti pediatrici
I pazienti pediatrici sono probabilmente più inclini a sviluppare titoli elevati di ADA rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con un titolo di anticorpi più alto possono avere una risposta di HbA_1c attenuata.
Non sono disponibili test commerciali di anticorpi anti-farmaco, ma se il controllo glicemico mirato non viene raggiunto nonostante la compliance del paziente confermata, indipendentemente dal motivo della mancanza di efficacia, i medici dovrebbero considerare una terapia antidiabetica alternativa.

Durante l'uso contemporaneo di warfarin ed exenatide sono stati riportati spontaneamente casi di aumentato Rapporto Normalizzato Internazionale (International Normalised Ratio, INR), talvolta associati a sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Quando negli studi clinici exenatide a rilascio prolungato è stato usato in associazione ad una sulfanilurea, il rischio di ipoglicemia è aumentato. Inoltre, negli studi clinici, i pazienti con lieve danno renale, sottoposti al trattamento in associazione ad una sulfanilurea, hanno avuto un aumento dell'incidenza dell'ipoglicemia rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all'uso di una sulfanilurea, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose della sulfanilurea.

In pazienti trattati con exenatide è stata osservata una rapida perdita di peso >1,5 kg a settimana. Una perdita di peso di questa entità può avere conseguenze dannose. Pazienti con rapida perdita di peso devono essere monitorati per i segni e sintomi di colelitiasi.

Dopo l'interruzione, l'effetto di exenatide a rilascio prolungato può continuare dal momento che i livelli plasmatici di exenatide diminuiscono nell'arco di 10 settimane. La scelta di altri medicinali e la scelta della dose devono essere valutate di conseguenza, poiché le reazioni avverse possono continuare e l'efficacia può persistere, almeno in parte, fino a quando i livelli di exenatide non diminuiscono.

Aspirazione in associazione con anestesia generale o sedazione profonda
Sono stati segnalati casi di aspirazione polmonare in pazienti trattati con agonisti del recettore GLP-1 sottoposti ad anestesia generale o sedazione profonda. Pertanto, prima di eseguire procedure con anestesia generale o sedazione profonda, deve essere considerato il rischio aumentato di contenuto gastrico residuo dovuto a svuotamento gastrico ritardato (vedere paragrafo 4.8).

La dose di una sulfanilurea potrebbe richiedere un aggiustamento dovuto all'aumentato rischio di ipoglicemia associata alla terapia con sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

I risultati di uno studio che usa paracetamolo come marcatore dello svuotamento gastrico suggeriscono che l'effetto di exenatide a rilascio prolungato sul rallentamento dello svuotamento gastrico sia minore e non si prevede che determini delle riduzioni clinicamente significative della velocità e del grado dell'assorbimento dei medicinali orali somministrati contemporaneamente. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose per i medicinali sensibili al ritardato svuotamento gastrico.

Quando, dopo 14 settimane di terapia con exenatide a rilascio prolungato, sono stati somministrati 1000 mg di paracetamolo in compresse, indipendentemente dai pasti, non sono state osservate variazioni significative dell'area sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) del paracetamolo rispetto al periodo di controllo. La concentrazione ematica di picco (C_max) del paracetamolo è diminuita del 16% (a digiuno) e del 5% (a stomaco pieno) e il tempo per raggiungere la C_max (t_max) è aumentato da circa 1 ora nel periodo di controllo a 1,4 ore (a digiuno) e 1,3 ore (a stomaco pieno).

I seguenti studi di interazione sono stati condotti usando 10 microgrammi di exenatide a rilascio immediato ma non con formulazioni di exenatide a rilascio prolungato:

Quando warfarin è stato somministrato 35 minuti dopo exenatide a rilascio immediato, è stato osservato un ritardo del t_max di circa 2 ore. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla C_max o l'AUC. È stato riportato spontaneamente un aumentato valore dell'INR durante l'uso concomitante di warfarin e exenatide a rilascio prolungato. L'INR deve essere controllato all'inizio della terapia di exenatide a rilascio prolungato nei pazienti in trattamento con warfarin e/o derivati cumarinici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

L'AUC e la C_max di lovastatina sono state diminuite rispettivamente di circa il 40% e 28%, e il t_max è stato ritardato di circa 4 ore quando exenatide a rilascio immediato è stato somministrato in associazione ad una singola dose di lovastatina (40 mg) rispetto a lovastatina somministrata da sola. Negli studi clinici a 30 settimane, controllati con placebo, con exenatide a rilascio immediato, l'uso concomitante di exenatide con inibitori della HMG CoA reduttasi non è stato associato ad una corrispondente variazione del profilo lipidico (vedere paragrafo 5.1). Non è richiesto un aggiustamento predeterminato della dose; tuttavia, i profili lipidici devono essere monitorati in maniera appropriata.

In studi di interazione dell'effetto di exenatide a rilascio immediato sulla digossina e sul lisinopril non sono stati osservati effetti clinici rilevanti sulla C_max o sull'AUC; tuttavia, è stato osservato un ritardo del t_max di circa 2 ore.

La somministrazione di un contraccettivo orale combinato (30 microgrammi di etinilestradiolo più 150 microgrammi di levonorgestrel) un'ora prima di exenatide a rilascio immediato non ha modificato l'AUC, la C_max o la C_min di etinilestradiolo o levonorgestrel. La somministrazione del contraccettivo orale combinato 35 minuti dopo exenatide non ha modificato l'AUC, ma ha determinato una riduzione del 45% della C_max di etinilestradiolo e una riduzione del 27-41% della C_max di levonorgestrel ed un ritardo di 2-4 ore del t_max dovuto allo svuotamento gastrico più lento. La riduzione della C_max è di limitata rilevanza clinica e non è necessario nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali.

Sono stati effettuati studi d'interazione con exenatide solo negli adulti.

A causa del lungo periodo di eliminazione di Exenatide a rilascio prolungato, le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo durante il trattamento con exenatide a rilascio prolungato. Questo medicinale deve essere interrotto almeno 3 mesi prima della gravidanza pianificata.

I dati relativi all'uso di exenatide a rilascio prolungato in donne in gravidanza non sono adeguati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante la gravidanza ed è raccomandato l'uso di insulina.

Non è noto se exenatide sia escreto nel latte materno. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante l'allattamento.

Non sono stati effettuati studi di fertilità sull'essere umano.

Exenatide a rilascio prolungato altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Quando exenatide a rilascio prolungato viene usato in associazione ad una sulfanilurea, i pazienti devono essere informati di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di una reazione ipoglicemica mentre stanno guidando un veicolo o usando un macchinario.

Le reazioni avverse più frequenti osservate durante gli studi clinici negli adulti si sono avute a livello gastrointestinale (principalmente nausea (8%) che tende a scomparire con un trattamento prolungato), mal di testa (4%) e reazioni al sito di iniezione, come prurito al sito di iniezione (3%) ed eritema al sito di iniezione (2%). In aggiunta, l'ipoglicemia con una sulfonilurea si è verificata molto comunemente (vedere di seguito la descrizione delle reazioni avverse). La maggior parte delle reazioni avverse sono state di intensità da lieve a moderata.

La frequenza delle reazioni avverse di Bydureon BCise identificate da studi clinici negli adulti sono riassunte di seguito nella Tabella 1.

Il set di dati di studi clinici riuniti per Bydureon BCise comprende due studi controllati verso comparatore di fase 3 della durata da 6 a 12 mesi negli adulti. Le fasi di follow-up e di estensione degli studi sono incluse nel pool. Le terapie di base includevano la dieta e l'esercizio fisico da soli o con metformina, una sulfonilurea, un tiazolidindione o una combinazione di medicinali ipoglicemizzanti orali. Reazioni avverse che sono state osservate con Exenatide a rilascio prolungato ma non in studi clinici con Bydureon BCise sono incluse anche nella Tabella 1.

Negli studi clinici di exenatide a rilascio prolungato, le terapie di base comprendevano dieta ed esercizio fisico, metformina, una sulfanilurea, un tiazolidindione un'associazione di medicinali ipoglicemizzanti orali o insulina basale.

Le reazioni sono di seguito elencate secondo i termini stabiliti dal MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e alla frequenza assoluta. La frequenza è così definita: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

¹ Incidenza basata su studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati (n=526), salvo diversa indicazione. Include follow-up entro settanta giorni dall'ultima dose ricevuta e dal periodo di estensione.

² Incidenza basata su dodici studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati con exenatide a rilascio prolungato (n=2868 totale).

³ Basata su eventi ipoglicemici che: 1. Risultano in perdita di coscienza, crisi convulsive, o coma, che si risolvono dopo la somministrazione di glucagone o glucosio OR; 2. È richiesta assistenza da terze parti per la cura dei sintomi a causa della compromissione della coscienza o del comportamento e del livello del glucosio <54 mg/dL (3 mmol/L) OR 3. I sintomi risultano consistenti con una ipoglicemia con un concomitante valore del glucosio <54 mg/dL (3 mmol/L) prima del trattamento.

⁴ Frequenza riportata dal trattamento controllato nel periodo di 28 settimane con exenatide a rilascio prolungato come add-on nello studio con insulina glargine (N=231).

⁵ Vedere la descrizione della sezione relativa alle reazioni avverse selezionate riportata di seguito.

⁶ Frequenze riportate in dati aggregati relativi a periodi controllati dei due studi clinici di fase 3 (n = 410).

⁷ Basata su eventi ipoglicemici che presentano sintomi compatibili con ipoglicemia con un valore di glucosio concomitante <54 mg/dL (3 mmol/L) prima del trattamento.

⁸ Comprende insufficienza renale acuta, peggioramento dell'insufficienza renale cronica, insufficienza renale, aumento della creatinina sierica. Vedere la sezione 4.4.

⁹ Incidenza basata sui dati di segnalazioni spontanee con exenatide a rilascio prolungato (denominatore non noto).

¹⁰ Prevalenza basata su sedici studi completati sull'efficacia a lungo termine e la sicurezza di exenatide a rilascio prolungato n = 4086 totali.

¹¹ Tasso basato sugli studi di sicurezza ed efficacia completati con BYDUREON (n=3560 in totale); include gli studi DURATION 7 e DURATION 8.

La trombocitopenia indotta da farmaci (DITP) con anticorpi anti-piastrine dipendenti da exenatide è stata riscontrata negli adulti nel post marketing. La DITP è una reazione immuno-mediata causata da anticorpi anti-piastrine farmaco dipendenti. Questi anticorpi causano la distruzione delle piastrine in presenza di un farmaco sensibilizzante.

Non ci sono stati eventi di grave ipoglicemia con Bydureon BCise negli studi clinici negli adulti. L'incidenza complessiva di lieve ipoglicemia è stata del 6,3%. Questa incidenza è aumentata quando exenatide a rilascio prolungato è stato usato in combinazione con una sulfonilurea (26,1%) rispetto a nessuna sulfonilurea (0,9%) (vedere paragrafo 4.4).

Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all'uso di una sulfanilurea, può essere considerata la riduzione della dose della sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Quando exenatide a rilascio prolungato è stato aggiunto ad insulina basale, non è stato richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di insulina. Exenatide a rilascio prolungato in associazione con insulina basale non ha mostrato differenze clinicamente significative nell'incidenza di episodi di ipoglicemia, rispetto ad insulina. Non ci sono stati episodi maggiori di ipoglicemia nel gruppo di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad insulina.

La reazione avversa gastrointestinale riportata più frequentemente negli adulti è stata la nausea. Durante il periodo controllato dello studio clinico che confronta Bydureon BCise con exenatide a rilascio immediato, la nausea è stata riportata nel 9,6% e nel 20,5% dei pazienti in ciascun gruppo. Complessivamente, il 9,3% dei pazienti trattati con Bydureon BCise ha riportato nausea durante il periodo controllato di entrambi gli studi clinici. La maggior parte degli episodi di nausea erano da lievi a moderati, associati all'inizio del trattamento e diminuiti nel tempo.

Durante la fase controllata degli studi clinici negli adulti, sono state riportate reazioni a livello del sito di iniezione con una frequenza maggiore nei pazienti trattati con Bydureon BCise rispetto ai pazienti trattati con il medicinale di confronto (24% versus 4% con exanatide a rilascio immediato). Queste reazioni a livello del sito di iniezione sono state generalmente lievi e normalmente non hanno portato all'interruzione del trattamento. I pazienti possono essere trattati per alleviare i sintomi mentre continuano il trattamento. Per le iniezioni successive deve essere usato un diverso sito di iniezione ogni settimana. Nelle esperienze post commercializzazione con exenatide a rilascio prolungato, sono stati segnalati casi di ascesso e cellulite al sito di iniezione.

Negli studi clinici sono stati osservati frequentemente noduli sottocutanei a livello del sito di iniezione, in linea con le proprietà note delle fomulazioni in microsfere del polimero poly (D,L-lactide-co-glicolide). La maggior parte dei noduli individuali non hanno interferito con la partecipazione allo studio e si sono risolti nel tempo.

In linea con la potenziale immunogenicità dei farmaci proteici e peptidici, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-exenatide a seguito del trattamento con exenatide a rilascio prolungato.

Approssimativamente il 42% dei pazienti ha sviluppato anticorpi a basso titolo per exenatide e il 32% dei pazienti ha sviluppato anticorpi ad alto titolo in qualsiasi momento durante gli studi negli adulti. La percentuale di questi soggetti con titoli anticorpali positivi, in particolare titoli alti, ha raggiunto il picco approssimativamente tra le settimane 8 e 16 della somministrazione e successivamente è diminuita nel tempo. All'endpoint dello studio, circa il 43% dei pazienti aveva anticorpi a basso titolo per exenatide e il 14% dei pazienti aveva anticorpi ad alto titolo. Complessivamente, il livello di controllo glicemico (HbA1c) in pazienti trattati con Bydureon BCise con anticorpi a basso titolo all'ultima visita (da - 1,1% a - 1,5%) era paragonabile a quello osservato in quelli senza titoli anticorpali (da - 1,1% a - 1,4% ). Mentre i pazienti con anticorpi ad alto titolo all'ultima visita presentavano una risposta attenuata di HbA1c, le riduzioni di HbA1c in questi pazienti erano clinicamente rilevanti (da - 0,6% a - 0,7%).

Tra i pazienti adulti trattati con Bydureon BCise valutabile per gli anticorpi (N = 393), l'incidenza di reazioni al sito di iniezione potenzialmente immunogeniche (più comunemente nodulo del sito di iniezione) durante i due studi era approssimativamente del 20%. Queste reazioni sono state osservate meno comunemente nei pazienti con anticorpi negativi (16%) e nei pazienti con anticorpi a basso titolo (16%) rispetto a quelli con anticorpi ad alto titolo (27%).

In uno studio clinico a 30 settimane negli adulti, circa il 3% dei pazienti (n=4/148) trattati con exenatide a rilascio prolungato ha manifestato almeno un periodo di tempo di rapida perdita di peso (la perdita di peso corporeo rilevata tra 2 visite di controllo consecutive nello studio è stata maggiore di 1,5 kg/settimana).

Un incremento medio della frequenza cardiaca (FC) di 2,4 battiti al minuto (bpm) rispetto al basale (74 bpm) è stato osservato nella fase controllata di studi clinici con Bydureon BCise negli adulti. Negli studi clinici con Bydureon, il quindici percento dei pazienti trattati con exenatide a rilascio prolungato ha avuto incrementi medi della FC ≥10 bpm; approssimativamente dal 5% al 10% di soggetti all'interno degli altri gruppi di trattamento ha avuto incrementi medi della frequenza cardiaca ≥10 bpm.

Il profilo di sicurezza di exenatide in uno studio clinico con adolescenti e bambini dai 10 anni di età in su (vedere paragrafo 5.1) è stato simile a quello osservato negli studi sugli adulti.

Nello studio pediatrico non ci sono stati eventi maggiori di ipoglicemia.

Durante il periodo di trattamento in doppio cieco di 24 settimane, un paziente (1,7%) nel gruppo exenatide a rilascio prolungato e un paziente (4,3%) nel gruppo placebo hanno avuto un'ipoglicemia minore (definita come un evento non-maggiore di ipoglicemia con sintomi coerenti con ipoglicemia e un valore glicemico inferiore a 3 mmol/L [54 mg/dL] prima del trattamento dell'episodio). Entrambi i pazienti stavano ricevendo insulina come terapia di base.

Altri eventi di ipoglicemia, episodi che non hanno soddisfatto i criteri maggiori o minori, sono stati segnalati dallo sperimentatore in 8 pazienti (13,6%) e 1 paziente (4,3%) nei gruppi exenatide a rilascio prolungato e placebo, rispettivamente. Di questi, 6 pazienti nel gruppo exenatide a rilascio prolungato e 1 paziente nel gruppo placebo hanno ricevuto insulina come terapia di base.

Nello studio pediatrico il titolo anticorpale massimo ottenuto in qualsiasi momento durante lo studio è stato basso (<625) per circa il 29,3% dei pazienti e alto (≥625) per circa il 63,8% dei pazienti. La percentuale di pazienti con titoli anticorpali positivi ha raggiunto il picco approssimativamente alla settimana 12. Poiché lo studio è proseguito fino alla settimana 52, la percentuale di pazienti con titoli alti è diminuita (30,4%) e la percentuale di pazienti con titoli bassi (41,3%) è aumentata. I pazienti con un titolo anticorpale più elevato possono avere una risposta HbA1c attenuata (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gli effetti del sovradosaggio con Exenatide (sulla base degli studi clinici con exenatide a rilascio immediato) includono nausea severa, vomito severo e rapida riduzione della glicemia. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto a seconda dei segni clinici e dei sintomi manifestati dal paziente.

3 anni.

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Prima dell'uso, le penne possono essere tenute fino a 4 settimane ad una temperatura inferiore a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Le penne devono essere conservate in posizione orizzontale.