Bifril

BIFRIL è indicato nel trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale da lieve a moderata.

BIFRIL è indicato nel trattamento, iniziato entro le prime 24 ore, di pazienti con infarto miocardico acuto, con o senza segni e sintomi di insufficienza cardiaca, emodinamicamente stabili, che non sono stati sottoposti a terapia con trombolitici.

La necessità di un aggiustamento della dose terapeutica viene determinata con la misurazione della pressione arteriosa immediatamente prima di una nuova somministrazione. La dose va aumentata a intervalli di quattro settimane.

Il trattamento deve iniziare con 15 mg una volta al dì, aumentando la dose fino a raggiungere un controllo ottimale della pressione arteriosa.

La dose efficace solitamente è 30 mg una volta al giorno.

La dose massima è 60 mg al giorno da somministrare in una dose singola o in due dosi separate.

In caso di inadeguata risposta terapeutica possono essere aggiunti altri farmaci antiipertensivi, come i diuretici (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5 e 5.1).

Con la prima somministrazione del prodotto in pazienti ad alto rischio possono verificarsi episodi di ipotensione (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego“).

L'inizio della terapia con ACE-inibitori richiede la correzione dell'ipovolemia e/o della deplezione salina, l'interruzione di una preesistente terapia diuretica per due o tre giorni prima dell'ACE-inibizione, e una dose iniziale di 15 mg al giorno. Nel caso non sia possibile quanto sopra, la dose deve essere di 7,5 mg al giorno.

I pazienti ad alto rischio di ipotensione grave acuta devono essere attentamente monitorati, preferibilmente in ospedale, dopo la somministrazione della prima dose, per tutto il periodo necessario al raggiungimento del massimo effetto terapeutico, e ogni volta che si aumenti la dose terapeutica degli ACE-inibitori e/o dei diuretici. Quanto precedentemente detto deve applicarsi anche a pazienti con angina pectoris o malattie cerebrovascolari per i quali una eccessiva ipotensione potrebbe causare un infarto miocardico o accidenti cerebrovascolari.

In pazienti ipertesi con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina >45 ml/min) può essere impiegato BIFRIL con la stessa dose e con lo stesso regime posologico di una volta al giorno, come per i pazienti con funzione renale normale. I pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina <45 ml/min) devono essere trattati con la metà della dose terapeutica di BIFRIL; il regime posologico di una volta al giorno non richiede modifica.

La dose iniziale e il regime posologico di BIFRIL per i pazienti ipertesi sottoposti a dialisi deve essere un quarto rispetto a quanto indicato nei pazienti con funzione renale normale.

Recenti osservazioni cliniche hanno mostrato un'alta incidenza di reazioni simil-anafilattoidi in pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante emodialisi eseguite con membrane ad alto flusso o durante LDL aferesi (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze e speciali precauzioni d'impiego“).

Non sono necessari aggiustamenti posologici nelle persone anziane con clearance normale della creatinina.

Nelle persone anziane con clearance ridotta della creatinina (inferiore a 45 ml/min), si raccomanda la somministrazione di metà della dose giornaliera.

La clearance della creatinina può essere calcolata a partire dalla creatinina sierica in base alla seguente formula:

Tale formula fornisce la clearance della creatinina nell'uomo. Nella donna il valore ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85.

Nei pazienti ipertesi affetti da insufficienza epatica da lieve a moderata, la dose iniziale di BIFRIL è la metà rispetto a quella prevista nei pazienti con funzione epatica normale.

BIFRIL è controindicato in pazienti ipertesi affetti da insufficienza epatica grave.

Non sono state stabilite efficacia e sicurezza di BIFRIL nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età. L'uso del farmaco pertanto non è raccomandato.

Il trattamento con BIFRIL deve essere iniziato entro 24 ore dopo l'insorgenza dei sintomi di infarto miocardico acuto e continuato per sei settimane.

La posologia è la seguente:

1° e 2° giorno: 7,5 mg ogni 12 ore

3° e 4° giorno: 15 mg ogni 12 ore

dal 5° giorno in poi: 30 mg ogni 12 ore.

In caso di bassa pressione sistolica (≤120 mmHg) all'inizio del trattamento o durante i primi tre giorni successivi all'infarto miocardico, la dose giornaliera non deve essere aumentata. In caso di ipotensione (≤100 mmHg) il trattamento può essere continuato con l'ultima dose tollerata. In caso di ipotensione grave (valori inferiori a 90 mmHg rilevati in due misurazioni consecutive a distanza di almeno un'ora l'una dall'altra) il trattamento con BIFRIL deve essere interrotto.

Dopo 6 settimane di trattamento i pazienti devono essere rivalutati e il trattamento deve essere sospeso nei casi in cui non vi siano più segni di disfunzione ventricolare sinistra o insufficienza cardiaca. In presenza di tali sintomi, il trattamento può essere protratto a lungo termine.

Ai pazienti vanno anche somministrate, qualora appropriato, terapie standard, quali nitrati, aspirina o beta-bloccanti.

Anziani (di età superiore ai 65 anni)

Nei pazienti con infarto miocardico di età superiore a 75 anni BIFRIL deve essere usato con cautela.

L'efficacia e la sicurezza di BIFRIL non sono state definite in pazienti con infarto miocardico affetti da insufficienza renale o che si sottopongono a dialisi. Pertanto BIFRIL non deve essere usato in tali pazienti.

L'efficacia e la sicurezza di BIFRIL non sono state definite in pazienti con infarto miocardico affetti da insufficienza epatica. Pertanto non deve essere usato in questi pazienti.

BIFRIL può essere assunto prima, durante o dopo i pasti. La dose deve essere titolata in base alla risposta terapeutica del paziente.

Ipersensibilità verso zofenopril calcio, verso qualsiasi altro ACE-inibitore o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Storia di edema angioneurotico associato a precedente terapia con ACE-inibitori.

Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan

BIFRIL non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.

Insufficienza epatica grave.

Secondo e terzo trimestre di Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

In donne in età fertile a meno che non siano protette da una contraccezione efficace.

Stenosi dell'arteria renale bilaterale o unilaterale nei casi di pazienti con rene singolo.

L'uso concomitante di BIFRIL con medicinali contenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR <60 ml/min/1.73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Come gli altri ACE-inibitori, BIFRIL può provocare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa, specialmente dopo la somministrazione della prima dose, tuttavia sono rari i casi di ipotensione sintomatica nei pazienti ipertesi non complicati.

È più probabile che si verifichi in pazienti con ipovolemia e deplezione di elettroliti causate da trattamento con diuretici, regime dietetico iposodico, dialisi, diarrea o vomito, o in pazienti che sono affetti da grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).

In pazienti con scompenso cardiaco con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica. È più probabile che questa condizione si manifesti in pazienti con un grado più severo di scompenso cardiaco come conseguenza dell'uso di dosi elevate di diuretici dell'ansa, in pazienti con iponatriemia o funzione renale compromessa. In questi pazienti con elevato rischio di ipotensione sintomatica, il trattamento deve iniziare sotto stretta sorveglianza medica, preferibilmente in ospedale, a basse dosi e con un accurato aggiustamento della posologia.

Se possibile, l'assunzione di diuretici deve essere temporaneamente interrotta quando si inizia una terapia con BIFRIL. Queste considerazioni si applicano anche a quei pazienti affetti da angina pectoris o malattie cerebrovascolari nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa potrebbe causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

In caso di insorgenza di ipotensione, mettere il paziente in posizione supina. Se necessario, ripristinare la volemia mediante infusione endovenosa di una normale soluzione salina. L'insorgenza di ipotensione, dopo la dose iniziale, non esclude la possibilità di un successivo accurato aggiustamento della posologia del farmaco.

In alcuni pazienti affetti da scompenso cardiaco che hanno una pressione arteriosa normale o bassa, con la somministrazione di BIFRIL si può verificare un ulteriore abbassamento della pressione sistemica. Si tratta di un effetto atteso e non rappresenta normalmente motivo per l'interruzione del trattamento. Se l'ipotensione diventa sintomatica, può essere necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento con BIFRIL.

Il trattamento con BIFRIL non deve essere iniziato in pazienti con infarto miocardico acuto se esiste il rischio di una importante depressione emodinamica addizionale in seguito a trattamento con un vasodilatatore. Questi sono pazienti con una pressione sistolica <100 mmHg o con shock cardiogeno. In pazienti con infarto miocardico acuto il trattamento con BIFRIL può causare ipotensione grave. Nel caso in cui l'ipotensione persista (pressione sistolica <90 mmHg per più di un'ora) BIFRIL deve essere interrotto. In pazienti con insufficienza cardiaca grave in seguito a infarto miocardico acuto BIFRIL deve essere somministrato solo in pazienti emodinamicamente stabili.

L'efficacia e la sicurezza di BIFRIL non sono state definite in pazienti con infarto miocardico affetti da insufficienza epatica. Pertanto non deve essere usato in tali pazienti.

Nei pazienti con infarto miocardico di età >75 anni BIFRIL deve essere usato con cautela.

Nei pazienti con ipertensione nefrovascolare e con preesistente stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria afferente a rene solitario è presente un aumentato rischio di grave ipotensione e insufficienza renale quando sono trattati con ACE-inibitori. Una concausa può essere il trattamento con diuretici. La perdita della funzione renale può verificarsi anche solo in presenza di lievi cambiamenti della creatinina sierica anche in pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale. Se ritenuto assolutamente necessario, il trattamento con BIFRIL deve iniziare in ospedale, sotto stretta sorveglianza medica, a basse dosi e con un accurato aggiustamento della posologia. Interrompere temporaneamente il trattamento con diuretici al momento dell'inizio della terapia con BIFRIL e monitorare con estrema attenzione la funzione renale durante le prime settimane di terapia.

Usare BIFRIL con cautela in pazienti che presentano insufficienza renale poiché necessitano di riduzione della dose. Occorre effettuare un attento monitoraggio della funzione renale nel corso della terapia, come appropriato. È stata segnalata insufficienza renale in relazione alla somministrazione di ACE-inibitori principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o affetti da patologia renale, compresa la stenosi dell'arteria renale. In alcuni pazienti senza apparenti disturbi renali preesistenti, sono stati osservati aumenti della azotemia e della creatininemia, in particolare quando sottoposti a concomitante trattamento diuretico. In questi casi possono rendersi necessarie una riduzione della dose di ACE-inibitori e/o l'interruzione della somministrazione dei diuretici. Si consiglia un attento monitoraggio della funzione renale durante le prime settimane di terapia.

L'efficacia e la sicurezza di BIFRIL in pazienti con infarto miocardico affetti da insufficienza renale non sono state stabilite. Quindi, in presenza di insufficienza renale (creatinina nel siero >2,1 mg/dl e proteinuria >500 mg/giorno) e infarto miocardico, BIFRIL non deve essere usato.

I pazienti in dialisi trattati con ACE-inibitori, che utilizzano membrane ad alto flusso in poliacrilonitrile (ad es. AN 69), possono andare incontro a reazioni anafilattoidi come: edema facciale, vampate, ipotensione e dispnea entro pochi minuti dall'inizio dell'emodialisi. Si raccomanda di utilizzare membrane alternative o di utilizzare un altro tipo di farmaco antiipertensivo.

L'efficacia e la sicurezza di BIFRIL in pazienti con infarto miocardico che si sottopongono a emodialisi non sono state stabilite. Pertanto, non deve essere usato in tali pazienti.

In pazienti trattati con un ACE-inibitore sottoposti ad LDL aferesi con destrano solfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi simili a quelle viste nei pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (vedi sopra).

Si raccomanda di usare in questi pazienti un farmaco appartenente ad un'altra classe di antiipertensivi.

Raramente i pazienti che ricevono ACE-inibitori hanno riportato, durante un trattamento di desensibilizzazione (ad es. veleno di imenotteri) o dopo punture di insetti, delle reazioni anafilattoidi pericolose per la vita. Negli stessi pazienti queste reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente gli ACE-inibitori, ma sono ricomparse in seguito a una nuova inavvertita somministrazione dello stesso medicinale. Pertanto, particolare cautela deve essere posta nei pazienti trattati con ACE-inibitori sottoposti a procedure di desensibilizzazione.

Non ci sono esperienze relative alla somministrazione di BIFRIL in pazienti sottoposti a recente trapianto renale.

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono ai farmaci antiipertensivi che agiscono attraverso un'inibizione del sistema renina-angiotensina. L'uso di questo prodotto non è quindi raccomandato.

In pazienti trattati con ACE-inibitori si è manifestato angioedema al viso, alle estremità, alle labbra, alle membrane mucose, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. In rari casi comunque l'insorgenza di angioedema grave può verificarsi dopo trattamento a lungo termine con un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina. In questi casi interrompere immediatamente il trattamento con ACE-inibitori e sostituire il trattamento con farmaci appartenenti ad un'altra classe.

L'angioedema che interessa la lingua, la glottide o la laringe può essere fatale. Attuare immediatamente una terapia di emergenza che includa, ma non necessariamente sia limitata a: una infusione di soluzione di adrenalina sub-cutanea 1:1000 (0,3-0,5 ml) o infusione di adrenalina per via endovenosa lenta 1 mg/ml (da diluire secondo indicazione), con stretto monitoraggio elettrocardiografico e della pressione arteriosa. Il paziente deve essere ospedalizzato e posto sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimesso solo dopo completa remissione dei sintomi presentatisi.

Anche nei casi in cui è presente unicamente gonfiore della lingua, senza distress respiratorio è necessaria l'osservazione del paziente, in quanto il trattamento con antistaminici e corticosteroidi può non essere sufficiente.

Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina causano angioedema in percentuale maggiore nei pazienti di razza nera rispetto a quelli non di razza nera.

I pazienti con anamnesi di angioedema non legato a trattamento con ACE-inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema, se ricevono un ACE-inibitore (vedere paragrafo 4.3. Controindicazioni).

L'uso concomitante di ACE inibitori e di sacubitril/valsartan è controindicato in considerazione dell'aumento del rischio di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di BIFRIL. Il trattamento con BIFRIL non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L'uso concomitante di ACE inibitori con racecadotril, inibitori di mTOR (ad es., sirolimus, everolimus, temsirolimus)

e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (rigonfiamento delle vie aeree o della lingua, associato o meno a difficoltà respiratorie) (vedere paragrafo 4.5).

Occorre cautela nell'iniziare la terapia con racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin in un paziente che sta già assumendo un ACE-inibitore.

Durante il trattamento con BIFRIL si può verificare l'insorgenza di una tosse secca e non produttiva che scompare con la sospensione del medicinale.

La tosse indotta da ACE-inibitori dovrebbe essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse.

Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che si manifesta inizialmente con ittero colestatico e progredisce fino a una necrosi epatica fulminante e (qualche volta) a morte. Il meccanismo di questa sindrome non è noto. In caso di comparsa di ittero o innalzamento degli enzimi epatici in pazienti che ricevono ACE-inibitori, il trattamento dovrebbe essere interrotto e dovrebbe essere eseguito un appropriato follow-up medico.

Gli ACE-inibitori possono provocare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Tale effetto non è solitamente significativo nei pazienti con una funzione renale nella norma.

Tuttavia, nei pazienti con compromissione renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi sostituti del sale), diuretici risparmiatori del potassio, eparina, trimetoprim o cotrimoxazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametoxazolo, e soprattutto antagonisti dell'aldosterone o bloccanti del recettore dell'angiotensina, si può verificare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio e i bloccanti del recettore dell'angiotensina devono essere usati con cautela nei pazienti in terapia con ACE-inibitori e si devono contestualmente monitorare il potassio sierico e la funzione renale (vedere paragrafo 4.5).

Esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

In pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore o durante anestesia, l'uso degli ACE-inibitori può provocare ipotensione se non addirittura shock ipotensivo, perché viene bloccata la formazione dell'angiotensina II in risposta all'aumento compensatorio della renina. Se non è possibile interrompere il trattamento con gli ACE-inibitori, monitorare attentamente la volemia.

Gli ACE-inibitori devono essere usati con estrema cautela in pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione nel deflusso del ventricolo sinistro.

Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori sono state descritte neutropenia/ agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Il rischio di neutropenia sembra essere tipo- e dose-correlato e dipendente, inoltre, dallo stato clinico del paziente. Viene osservata raramente in pazienti che non presentano complicazioni ma può insorgere in pazienti con compromissione renale di ogni grado specialmente in associazione con collagenopatie vascolari (ad es. lupus eritematoso sistemico, sclerodermia) e terapia con farmaci immunosoppressivi, Trattamento con allopurinolo, procainamide o quando esiste una combinazione di questi fattori. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni gravi che in alcuni casi non hanno risposto ad una terapia antibiotica intensiva.

Se BIFRIL viene utilizzato in questi pazienti, è opportuno eseguire una conta dei globuli bianchi e una conta differenziale prima di iniziare la terapia, ad intervalli di 2 settimane durante i primi tre mesi di terapia con zofenopril, e a seguire, periodicamente. Durante il trattamento istruire i pazienti a segnalare qualsiasi segno di infezione, (ad es. mal di gola, febbre) quando deve essere eseguita la conta differenziale. In caso di neutropenia diagnosticata (neutrofili inferiori a 1.000/mm³) o sospetta, sospendere l'assunzione di zofenopril e altri farmaci concomitanti (vedere paragrafo 4.5).

è reversibile con la sospensione dell'ACE-inibitore.

Gli ACE-inibitori devono essere impiegati con cautela in pazienti con psoriasi.

Proteinuria può verificarsi specialmente in pazienti con preesistenti alterazioni della funzione renale o a seguito di dosi relativamente elevate di ACE-inibitori. Nei pazienti con anamnesi di patologia renale eseguire una valutazione della proteinuria (striscia reattiva su un campione della prima urina del mattino) prima di iniziare il trattamento, e periodicamente in seguito.

Durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore, monitorare attentamente i livelli di glicemia nei pazienti diabetici in terapia con antidiabetici orali o con insulina (vedere paragrafo 4.5).

Generalmente l'associazione di litio e BIFRIL non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Zofenopril, come altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, può avere ridotta efficacia antiipertensiva in pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti non di etnia nera. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina possono inoltre provocare un tasso superiore di angioedema nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti non di etnia nera.

Non iniziare la terapia con ACE-inibitori durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con un comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non si ritenga indispensabile il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Interrompere immediatamente il trattamento con ACE-inibitori quando viene diagnosticata una gravidanza e, se appropriato, iniziare una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.3 e 4.6).

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

L'uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan è controindicato poiché aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

L'uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può determinare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o altri agenti che aumentano il potassio serico.

Sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con zofenopril si può sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico. Occorre prestare cautela anche nel somministrare zofenopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l'amiloride. L'associazione di zofenopril con i farmaci sopra citati non è pertanto raccomandata. Se è indicato l'uso concomitante, occorre prestare cautela e monitorare frequentemente il potassio sierico.

I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1).

Un precedente trattamento con diuretici a dosi elevate può causare una perdita di volume e il rischio di ipotensione all'inizio della terapia con Zofenopril (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti con la sospensione del diuretico, aumentando la volemia, con l'assunzione di sali o iniziando la terapia con una dose bassa di zofenopril.

Sono stati segnalati incrementi reversibili delle concentrazioni ematiche e della tossicità di litio in concomitanza all'uso di ACE-inibitori. L'uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e aumenta il rischio già elevato di tossicità da litio con ACE-inibitori pertanto non è raccomandato l'uso di BIFRIL in associazione con litio e qualora l'uso concomitante sia ritenuto necessario, effettuare un attento monitoraggio dei livelli ematici del litio.

Reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione incluse vampate, nausea, capogiro e ipotensione che possono essere molto severi) dopo iniezione di prodotti a base di oro (ad esempio, sodio aurotiomalato) sono state segnalate con maggior frequenza in pazienti in terapia con ACE-inibitori.

Gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipotensivi di alcuni anestetici.

Si può verificare ipotensione ortostatica.

È possibile un aumento o potenziamento degli effetti ipotensivi. Usare con cautela nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori.

Può aumentare il rischio di effetti ipotensivi.

Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Durante l'uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si può manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico.

Aumento del rischio di reazioni di ipersensibilità nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori. La somministrazione concomitante con ACE inibitori può causare un aumento del rischio di leucopenia.

Raramente gli ACE-inibitori possono potenziare gli effetti ipoglicemizzanti dell'insulina e degli altri antidiabetici orali quali la sulfoniluree in pazienti diabetici. In tali casi può essere necessario ridurre la dose dell'antidiabetico durante il trattamento concomitante con ACE-inibitori.

Aumento del rischio di reazioni anafilattoidi nei casi di uso concomitante di ACE-inibitori.

La somministrazione di agenti antiinfiammatori non steroidei può ridurre l'effetto antiipertensivo di un ACE-inibitore. Inoltre è stato segnalato che i FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull'aumento della potassiemia mentre la funzione renale può diminuire. Questi effetti sono in linea di principio reversibili e si verificano in particolare nei pazienti con funzione renale compromessa. Raramente, può verificarsi una insufficienza renale acuta, particolarmente in pazienti con funzione renale compromessa quali gli anziani o pazienti disidratati.

Riducono la biodisponibilità degli ACE-inibitori.

Possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare gli effetti desiderati.

Può ridurre la velocità ma non la quantità dell'assorbimento di zofenopril calcio.

Non sono disponibili dati clinici sull'interazione di Zofenopril con i farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP. Tuttavia studi in vitro con zofenopril non hanno evidenziato interazioni con farmaci metabolizzati dagli enzimi CYP.

L'uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Evidenze epidemiologiche sul rischio di teratogenesi in seguito all'esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non hanno dato risultati conclusivi; tuttavia, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. A meno che non sia ritenuta necessaria una terapia continuativa a base di ACE-inibitori, le pazienti che pianificano una gravidanza dovrebbero essere sottoposte a un trattamento antipertensivo alternativo per il quale sia stato stabilito un profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori dovrebbe essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, dovrebbe essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l'esposizione a una terapia con ACE-inibitori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza può indurre fetotossicità nell'uomo(diminuzione della funzione renale, oligoidroamnios, ritardo nell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3). Nel caso di esposizione agli ACE-inibitori a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire un controllo ecografico della funzione renale e delle ossa craniche. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori dovrebbero essere attentamente monitorati per l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Poiché non sono disponibili informazioni sull'uso di BIFRIL durante l'allattamento, l'uso del farmaco non è raccomandato ed è preferibile ricorrere a trattamenti alternativi per i quali sia dimostrato un buon profilo di sicurezza durante l'allattamento, particolarmente quando si allatta un neonato o un bambino prematuro.

Non vi sono studi sull'effetto di BIFRIL sulla capacità di guidare. è bene ricordare, durante la guida o nell'uso di macchinari, che il farmaco può indurre sonnolenza, capogiro o stanchezza.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La seguente tabella mostra tutte le reazioni avverse che sono state segnalate durante la pratica clinica nei pazienti trattati con BIFRIL. Queste sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e suddivise sulla base della frequenza di insorgenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (>1/10); comune (>1/100, <1/10); non comune (>1/1000, <1/100); raro (>1/10. 000, <1/1000); molto raro (<1/10. 000) 

Sono state osservate le seguenti reazioni avverse associate a terapia con ACE-inibitori.

In un numero ridotto di pazienti possono verificarsi agranulocitosi e pancitopenia.

Sono stati segnalati casi di anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi.

Molto rari: ipoglicemia

Non nota: secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico

In casi rari: depressione, alterazione dell'umore, disturbi del sonno, stato confusionale.

Occasionalmente: parestesia, disgeusia, disturbi dell'equilibrio.

Raramente: visione offuscata

Raramente: tinnito

Durante il trattamento con ACE inibitori, in caso di ipotensione, sono stati segnalati sporadici casi di tachicardia, palpitazioni, aritmia, angina pectoris, infarto del miocardio.

Si sono verificati casi di ipotensione grave con l'inizio o con l'aumento della posologia. Questo avviene particolarmente in determinati gruppi a rischio (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego). In associazione con l'ipotensione possono verificarsi sintomi quali capogiro, sensazione di debolezza, alterazione della vista e raramente perdita di coscienza (sincope).

Raramente, vampate.

Sono stati raramente segnalati sintomi quali dispnea, sinusite, rinite, glossite, bronchite e broncospasmo. In un piccolo sottogruppo di pazienti in trattamento con ACE-inibitori sono stati segnalati casi di edema angioneurotico con interessamento del volto e dei tessuti orofaringei. In casi isolati l'edema angioneurotico a carico delle vie respiratorie superiori ha determinato ostruzione fatale delle vie respiratorie.

Occasionalmente dolore addominale, diarrea, costipazione e secchezza delle fauci.

Durante trattamento con ACE-inibitori. sono stati descritti casi sporadici di pancreatite e ileo paralitico. Casi molto rari di angioedema dell'intestino tenue.

Sono stati descritti casi sporadici di ittero colestatico e di epatite in associazione con l'assunzione di ACE-inibitori.

Occasionalmente, reazioni allergiche e di ipersensibilità quali prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Steven-Johnson, necrolisi epidermica tossica, lesioni cutanee simil psoriasiche, alopecia.

Questi sintomi possono essere accompagnati da febbre, mialgia, artralgia, eosinofilia, e/o aumentato titolo degli ANA.

Raramente, iperidrosi.

Occasionalmente può verificarsi mialgia

Insorgenza o peggioramento di insufficienza renale. Sono stati riferiti casi di insufficienza renale acuta (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego).

Raramente, disturbi della minzione.

Raramente, disfunzione erettile.

Molto raramente, edema periferico e dolore toracico.

Possibile incremento dell'azotemia e della creatininemia, specie in presenza di insufficienza renale, scompenso cardiaco grave e ipertensione nefrovascolare, reversibili alla sospensione del farmaco. In alcuni pazienti sono stati segnalati riduzione dell'emoglobina, dell'ematocrito, delle piastrine, e del numero di leucociti. Sono stati inoltre segnalati incremento degli enzimi epatici e della bilirubinemia.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

I sintomi di sovradosaggio sono: ipotensione grave, shock, stupore, bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale.

In caso di assunzione di una dose eccessiva, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione clinica, preferibilmente presso un'unità di terapia intensiva. è necessario controllare frequentemente la creatinina e gli elettroliti sierici. Le misure terapeutiche da adottare dipendono dalla natura e dalla gravità della sintomatologia. Se l'ingestione è avvenuta di recente, possono essere intraprese misure volte a prevenirne l'assorbimento quali lavanda gastrica e somministrazione di agenti adsorbenti e di solfato di sodio. In caso di insorgenza di ipotensione, il paziente deve essere messo in posizione antishock e deve essere preso in considerazione l'uso di plasma expanders e/o un trattamento con angiotensina II. La bradicardia o le reazioni vagali estese devono essere trattate mediante somministrazione di atropina. Può inoltre essere preso in considerazione l'applicazione di un pacemaker. Gli ACE-inibitori possono essere eliminati dalla circolazione mediante emodialisi. Evitare l'uso di membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso.

3 anni.

Nessuna precauzione speciale per la conservazione.