Bicnu

La Carmustina è indicata come terapia palliativa come agente singolo o in terapia di combinazione stabilita con altri agenti chemioterapici approvati nei seguenti casi:

BICNU deve essere somministrato solo da specialisti con esperienza nel campo della chemioterapia e sotto appropriata supervisione medica.

La dose consigliata di Carmustina come unico agente in pazienti mai trattati in precedenza è di 150-200 mg/m² per via endovenosa ogni sei settimane. Tale dose deve essere assunta in un'unica somministrazione o suddivisa in infusioni giornaliere di 75-100 mg/m² in due giorni consecutivi.

Quando Carmustina è utilizzato in associazione con altri medicinali mielosoppressivi o in pazienti con deplezione della riserva midollare, le dosi devono essere adeguate al profilo ematologico del paziente come mostrato di seguito.

Non si deve somministrare un nuovo ciclo di Carmustina fino a quando gli elementi del sangue circolante non siano tornati a livelli accettabili (piastrine al di sopra di 100.000/mm³, leucociti al di sopra di 4.000/mm³), il che di solito avviene nell'arco di sei settimane. I valori ematici devono essere monitorati frequentemente e non devono essere somministrati cicli ripetuti prima di sei settimane a causa della tossicità ematologica tardiva.

Le dosi successive a quella iniziale devono essere adeguate in base alla risposta ematologica del paziente alla dose precedente, sia in monoterapia sia in terapia di associazione con altri medicinali mielosoppressivi. La tabella in basso è riportata come guida per l'aggiustamento posologico.

Tabella 1

Nei casi in cui il nadir dopo la dose iniziale non rientri nella stessa riga per leucociti e piastrine (ad es. leucociti >4.000 e piastrine <25.000), deve essere usato il valore con la percentuale più bassa della dose precedente (ad es. con piastrine <25.000 deve essere somministrato al massimo il 50 % della dose precedente).

La carmustina viene somministrata per via endovenosa in combinazione con altri agenti chemioterapici in pazienti con neoplasie ematologiche precedentemente a SCT a una dose di 300-600 mg/m².

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, la dose di carmustina deve essere ridotta in base alla velocità di filtrazione glomerulare.

In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve essere prudente, solitamente partendo dal basso dell'intervallo, considerata la maggiore frequenza nella diminuzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e prendendo in considerazione eventuali malattie concomitanti o terapie con altri medicinali.

Poiché nei pazienti anziani è maggiore la probabilità di una funzionalità renale ridotta, occorre fare attenzione nella scelta della dose, monitorare la funzionalità renale e ridurre la dose all'occorrenza.

Carmustina è controindicata nei bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni (vedere paragrafo 4.3) a causa dell'alto rischio di tossicità polmonare (vedere paragrafo 4.4).

Per uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione

Con la ricostituzione, secondo le istruzioni fornite, si ottiene una soluzione madre trasparente, da incolore a giallo chiaro, che deve essere ulteriormente diluita fino a 500 ml di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ ml (0,9%) per iniezione o di soluzione di destrosio 50 mg/ml (5%) per iniezione.

La soluzione ottenuta pronta per l'uso per l'infusione deve essere somministrata immediatamente mediante flebo per via endovenosa per un periodo da una a due ore al riparo dalla luce. L'infusione deve avere una durata non inferiore a un'ora altrimenti provoca bruciore e dolore nell'area di iniezione. Il sito di iniezione deve essere monitorato durante la somministrazione.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

È stata riferita tossicità polmonare caratterizzata da infiltrati polmonari e/o fibrosi con una frequenza fino al 30%, che può verificarsi nei 3 anni successivi alla terapia. La frequenza delle reazioni avverse sembra essere dose-correlata con dosi cumulative di 1.200-1.500 mg/m² in quanto associata ad aumentata probabilità di fibrosi polmonare. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di un'affezione respiratoria, anomalie radiografiche preesistenti, irradiazione toracica sequenziale o concomitante e associazione con altri agenti che causano danno polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti studi di funzionalità polmonare al basale e radiografie al torace, oltre a frequenti test di funzionalità polmonare. I pazienti con un basale inferiore al 70% della capacità vitale forzata (FVC) o alla capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) previste sono particolarmente a rischio.

Nei pazienti ai quali è stata somministrata Carmustina nell'infanzia o nell'adolescenza, sono stati descritti casi di fibrosi polmonare ad insorgenza estremamente ritardata (fino a 17 anni dopo il trattamento).

L'uso di carmustina in bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni è controindicato, vedere paragrafo 4.3.

Occorre inoltre controllare la funzionalità epatica e renale prima del trattamento e monitorarla regolarmente durante la terapia (vedere paragrafo 4.8).

È stato riferito un aumento di tossicità polmonare o in regime di condizionamento e SCT per le donne. Finora, tale aumento del rischio è descritto per il trattamento in sé, comprendente regimi di condizionamento senza carmustina (ad es. TBI o busulfan, ciclofosfamide) o con carmustina (BEAM: carmustina, etoposide, citarabina e melfalan o CBV: ciclofosfamide, carmustina e etoposide).

È stato dimostrato che una terapia ad alto dosaggio con carmustina (in particolare a 600 mg/m²) precedente a trapianto di cellule staminali ematopoietiche aumenta il rischio e la gravità di incidenza di possibili tossicità polmonari. Pertanto, in pazienti con altri rischi di tossicità polmonare, l'uso di carmustina deve essere soppesato in relazione ai rischi.

La terapia ad alto dosaggio con carmustina aumenta il rischio e la gravità di infezioni, tossicità a livello cardiaco, epatico, gastrointestinale e renale, così come disturbi del sistema nervoso centrale ed alterazioni elettrolitiche (ipokaliemia, ipomagnesemia e ipofosfatemia).

I pazienti con comorbilità e stato della malattia in peggioramento sono a maggior rischio di sviluppare effetti avversi. Questo è particolarmente importante per i pazienti anziani.

Carmustina è cancerogena nei ratti e nei topi a dosi inferiori alla dose umana raccomandata in base alla superficie corporea

La tossicità midollare ritardata e cumulativa è una comune reazione avversa tossica e grave della carmustina. È necessario eseguire frequenti esami emocromocitometrici completi per almeno sei settimane dopo una dose. In caso di diminuzione del numero di piastrine circolanti, di leucociti o di eritrociti a seguito di precedenti chemioterapie o per altre cause, la dose deve essere adeguata, vedere tabella 1, paragrafo 4.2. Oltre a ciò, le funzionalità epatica, renale e polmonare devono essere esaminate e monitorate regolarmente durante la terapia con la carmustina (vedere paragrafo 4.8). Dosi ripetute di Carmustina non devono essere somministrate con frequenza più ravvicinata di sei settimane.

La mielosoppressione è molto comune e inizia 7-14 giorni dalla somministrazione con recupero di 42-56 giorni dopo la somministrazione. La mielosoppressione è correlata alla dose e alla dose cumulativa e spesso bifasica. La trombocitopenia è generalmente più pronunciata della leucopenia, ma entrambe sono effetti avversi dose-limitanti. L'anemia è comune ma di solito meno pronunciata.

La tossicità midollare di carmustina è cumulativa; pertanto, si deve considerare un adeguamento del dosaggio sulla base delle conte ematiche al nadir delle dosi precedenti (vedere paragrafo 4.2).

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace per evitare gravidanze durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo.

Ai pazienti di sesso maschile occorre suggerire l'uso di adeguate misure contraccettive durante il trattamento con carmustina e per almeno sei mesi dopo (vedere paragrafo 4.6)

BICNU contiene Propilene Glicole

Il propilene glicole in questo medicinale può dare gli stessi effetti che si hanno bevendo alcol e può aumentare la probabilità di effetti collaterali.

Non usi questo medicinale nei bambini con meno di 5 anni di età.

Usi questo medicinale solo se raccomandato dal medico. Il medico potrà fare ulteriori controlli durante la terapia.

La compatibilità intrarteriosa non è stata testata. In caso di involontaria somministrazione intrarteriosa è possibile prevedere gravi danni ai tessuti.

L'iniezione diretta sperimentale di carmustina nell'arteria carotide è stata associata a tossicità oculare.

Durante la somministrazione di carmustina possono verificarsi reazioni nel punto di somministrazione (vedere paragrafo 4.8). Data la possibilità di stravaso, si raccomanda un attento monitoraggio del punto di infusione per possibili infiltrazioni durante la somministrazione. Non sono attualmente noti metodi speciali per la gestione dello stravaso.

Il contatto accidentale della soluzione per infusione ricostituita con la pelle ha provocato ustioni e una eccessiva pigmentazione nelle aree interessate.

È stata segnalata tossicità locale dei tessuti molli dovuta a stravaso di carmustina. L'infiltrazione di carmustina può causare gonfiore, dolore, eritema, bruciore e necrosi cutanea.

In associazione a medicinali chemioterapici deve essere prevista una ridotta attività dei medicinali antiepilettici.

L'uso concomitante di cimetidina provoca un effetto tossico aumentato, ritardato, grave e sospetto di carmustina (dovuto all'inibizione del metabolismo di carmustina) o ad aumento della mielotossicità (per es. leucopenia e neutropenia)

L'uso concomitante con digossina porta a un effetto ridotto, ritardato, moderato, sospetto di digossina (a causa del ridotto assorbimento della digossina).

L'uso concomitante con melfalan comporta un aumento del rischio di tossicità polmonare.

Trombopenia e leucopenia potrebbero manifestarsi laddove il medicinale sia associato ad altri farmaci mielosoppressivi, per es. metotrexato, ciclofosfamide, procarbazina, clormetina (mostarda azotata), fluorouracile, vinblastina, actinomicina (dactinomicina), bleomicina, doxorubicina (adriamicina) o somministrato in pazienti la cui riserva di midollo osseo è esaurita a causa della malattia stessa o della precedente terapia.

Esiste una possibilità di resistenza incrociata con altre sostanze alchilanti, per es. clorometina e ciclofosfamide.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace per evitare gravidanze durante il trattamento e per almeno sei mesi dopo.

Ai pazienti di sesso maschile occorre suggerire l'uso di adeguate misure contraccettive durante il trattamento con Carmustina e per almeno sei mesi dopo.

Carmustina non deve essere di norma somministrata a pazienti in stato di gravidanza. Non è stato stabilito se l'uso durante la gravidanza sia sicuro. Pertanto i benefici devono essere attentamente soppesati rispetto al rischio di tossicità. Carmustina è embriotossica nei ratti e nei conigli e teratogena nei ratti quando somministrata in dosi equivalenti alla dose umana. Se Carmustina è utilizzato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre lo assume, quest'ultima deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto.

Non è noto se carmustina/i metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

BICNU è controindicato durante l'allattamento e fino a sette giorni dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.3).

Carmustina può compromettere la fertilità maschile. Informare i pazienti di sesso maschile del potenziale rischio di infertilità e consigliare loro di ottenere una consulenza in materia di pianificazione familiare/della fertilità prima della terapia con carmustina.

Non sono stati effettuati studi sulle conseguenze del farmaco sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.

Tuttavia, va considerata la possibilità che i capogiri siano una reazione avversa segnalata con questo medicinale che potrebbe compromettere la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

La tabella mostra le reazioni avverse che sono state riferite durante il trattamento con questo medicinale, ma che potrebbero non avere necessariamente una relazione causale con lo stesso. Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto specifiche, i tassi di incidenza delle reazioni avverse osservate potrebbero non corrispondere ai tassi registrati nella prassi clinica. Le reazioni avverse sono generalmente incluse nella monografia del prodotto o negli studi cardine se sono state segnalate da più dell'1 % dei pazienti e/o se sono risultate di importanza clinica. Quando sono disponibili studi controllati con placebo, le reazioni avverse sono incluse se l'incidenza è ≥ 5 % nel gruppo di trattamento.

La dose elevata è definita come > 200 mg/m²

Nella tabella 1 di seguito sono riportate le reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi e la relativa frequenza:

Molto comune (≥ 1/10)

Comune (≥ 1/100, < 1/10)

Non comune (≥ 1/1000, < 1/100

Raro (≥ 1/10 000, < 1/1000)

Molto raro (≥ 1/100 000, < 1/10 000)

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

¹ La tossicità polmonare si manifesta anche come polmonite e malattia polmonare interstiziale nell'esperienza dopo l'immissione sul mercato

* È stato riferito un aumento del rischio di tossicità polmonare durante il trattamento in regime di condizionamento e HTCP per le donne. Finora tale aumento del rischio è descritto per il trattamento in sé, comprendente regimi di condizionamento senza Carmustina (ad es. TBI o Busulfan seguito da ciclofosfamide) o con carmustina (BEAM: carmustina, etoposide, citarabina e Melfalan o CBV: ciclofosfamide, carmustina e etoposide).

La mielosoppressione è molto comune e inizia 7-14 giorni dopo la somministrazione con recupero 42-56 giorni dopo la somministrazione. La mielosoppressione è correlata alla dose e alla dose cumulativa e spesso bifasica. La trombocitopenia è generalmente più pronunciata della leucopenia, ma entrambe sono effetti avversi limitanti la dose. L'anemia è comune ma generalmente meno pronunciata.

L'infusione endovenosa rapida può causare sanguinamento congiuntivale entro 2 ore, della durata di circa 4 ore.

La tossicità polmonare è stata osservata in una quota di pazienti fino al 30%. Nei casi in cui la tossicità polmonare è iniziata precocemente (nei tre anni successivi al trattamento), sono stati riscontrati casi di infiltrati polmonari e/o fibrosi polmonare, alcuni dei quali fatali. I pazienti erano di età compresa tra i 22 mesi e i 72 anni. Tra i fattori di rischio rientrano il fumo, la presenza di malattie respiratorie, anomalie radiografiche esistenti, irradiazione sequenziale o concomitante del torace e associazione con altri principi attivi che possono causare danni ai polmoni. L'incidenza delle reazioni avverse è probabilmente correlata alla dose; dosi cumulative di 1200-1500 mg/m² sono state associate a un aumento della probabilità di fibrosi polmonare. Durante il trattamento devono essere eseguiti regolarmente esami della funzionalità polmonare (FVC, DLCO). I pazienti che in tali test mostrano un basale <70 % della capacità vitale forzata o della capacità di diffusione del monossido di carbonio previste sono particolarmente a rischio.

Nei pazienti ai quali è stata somministrata carmustina nell'infanzia o nell'adolescenza sono stati descritti casi di fibrosi polmonare estremamente ritardata (fino a 17 anni dopo il trattamento).

L'osservazione di follow-up a lungo termine di 17 pazienti sopravvissuti a tumori cerebrali infantili ha evidenziato che 8 sono deceduti per fibrosi polmonare. Due di questi otto decessi si sono verificati nei primi 3 anni di trattamento e 6 tra 8 e 13 anni dopo il trattamento. L'età mediana dei pazienti deceduti durante il trattamento era di 2,5 anni (1-12 anni), l'età mediana dei sopravvissuti a lungo termine in trattamento era di 10 anni (5-16 anni). Tutti i pazienti di età inferiore ai 5 anni al momento del trattamento sono deceduti per fibrosi polmonare; né la dose di carmustina né una dose aggiuntiva di vincristina o radiazioni spinali hanno avuto alcuna influenza sul decesso.

A tutti i rimanenti sopravvissuti disponibili per il follow-up è stata diagnosticata fibrosi polmonare. L'uso di carmustina in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

La tossicità polmonare si è manifestata anche nella fase post-immissione in commercio sotto forma di polmonite e malattia polmonare interstiziale. Si osserva polmonite per dosi > 450 mg/m² e malattia polmonare interstiziale con terapia prolungata e dose cumulativa > 1.400 mg/m².

Potenziale emetogeno

Il potenziale emetogeno è elevato con dosi > 250 mg/m² e da alto a moderato con dosi ≤ 250 mg/m². Nausea e vomito sono gravi e iniziano nell'arco di 2-4 ore dalla somministrazione e si protraggono per 4-6 ore.

Tossicità renale

La tossicità renale è rara, ma si verifica per dosi cumulative < 1.000 mg/m². Sono state segnalate alterazioni renali con diminuzione del volume dei reni, progressiva azotemia e insufficienza renale dopo dosi cumulative elevate e dopo terapia prolungata con carmustina e nitrosuree correlate. L'insufficienza renale è stata osservata occasionalmente anche dopo basse dosi totali.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Il principale sintomo di intossicazione è la mielosoppressione. Possono inoltre verificarsi le seguenti reazioni avverse gravi:

necrosi del fegato, polmonite interstiziale, encefalomielite.

Non è disponibile un antidoto specializzato. Non vi sono sostanze mieloprotettive note. Il trapianto di midollo osseo potrebbe essere una misura efficace.

Flaconcino integro

3 anni.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.

Dopo la ricostituzione come raccomandato, la Carmustina per iniezione è stabile per 480 ore in frigorifero (2°-8°C) e per 24 ore a temperatura ambiente (25°C ±2°C) in contenitori di vetro. Prima dell'uso esaminare i flaconcini dopo ricostituzione per verificare la formazione di cristalli. Se si osservano cristalli, questi possono essere disciolti riscaldando e agitando il flaconcino a temperatura ambiente.

La soluzione madre ricostituita ulteriormente diluita a 500 ml con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0.9% o soluzione iniettabile di destrosio 5%, in contenitori di vetro o polipropilene, è fisicamente e chimicamente stabile per 8 ore a una temperatura compresa tra 25°C ± 2°C, purché al riparo dalla luce. Queste soluzioni sono inoltre stabili fino a 48 ore in frigorifero (2-8 °C) e per ulteriori6 ore a una temperatura compresa tra 25°C ± 2°C, purché al riparo dalla luce.

La soluzione deve essere protetta dalla luce fino alla fine della somministrazione.

Conservare e trasportare in frigorifero (2°C – 8°C)

Conservare il flaconcino e la fiala nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e l'ulteriore diluizione de medicinale, vedere paragrafo 6.3.