Besremi

Besremi è indicato come monoterapia negli adulti per il trattamento della policitemia vera senza splenomegalia sintomatica.

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della malattia.

La dose viene titolata individualmente con una dose iniziale raccomandata di 100 microgrammi (o 50 microgrammi nei pazienti sottoposti a un'altra terapia citoriduttiva). La dose deve essere aumentata gradualmente di 50 microgrammi ogni due settimane (allo stesso tempo, qualsiasi altra terapia citoriduttiva deve essere diminuita gradualmente, come appropriato) fino a raggiungere la stabilizzazione dei parametri ematologici (ematocrito <45%, piastrine <400 x 10⁹/L e leucociti <10 x 10⁹/L). La massima dose singola raccomandata è di 500 microgrammi iniettati ogni due settimane.

La dose alla quale si ottiene la stabilizzazione dei parametri ematologici deve essere somministrata ad intervalli di due settimane per almeno 1,5 anni. Quindi, la dose può essere adattata e/o l'intervallo di somministrazione prolungato fino a ogni quattro settimane, come appropriato per il paziente.

Se, durante la terapia, si sviluppano eventi avversi, la dose somministrata deve essere ridotta o il trattamento interrotto temporaneamente fino all'attenuazione degli eventi avversi; inoltre, il trattamento deve essere riavviato con una dose inferiore a quella che ha provocato gli eventi avversi.

Se si osserva un aumento dei parametri ematologici (ematocrito, piastrine, leucociti), la dose e/o l'intervallo di dosaggio devono essere adattati individualmente.

Nei pazienti con cirrosi compensata (ovvero Child-Pugh A), si è dimostrato sicuro un altro medicinale a base di interferone alfa-pegilato (interferone alfa-2a pegilato). Per i pazienti adulti con compromissione epatica lieve, non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ropeginterferone alfa-2b.

L'uso di interferone alfa non è stato valutato nei pazienti con cirrosi scompensata (ovvero Child-Pugh B o C) ed è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).

È stato osservato l'aumento dei livelli di enzimi epatici in pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b. Quando l'aumento dei livelli di enzimi epatici è progressivo e persistente, la dose deve essere ridotta. Se l'aumento degli enzimi epatici è progressivo e clinicamente significativo nonostante la riduzione della dose, o se vi è evidenza di scompenso epatico, la terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).

Il profilo farmacocinetico di altri medicinali a base di interferone alfa (interferone alfa-2a pegilato e interferone alfa-2b pegilato) è stato valutato in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti adulti con compromissione renale lieve (VFG 60-89 ml/min) o moderata (VFG 30-59 ml/ min) non è richiesto alcun aggiustamento della dose di ropeginterferone alfa-2b. Nei pazienti con compromissione renale grave (VFG 15-29 ml/min) è raccomandata una dose iniziale ridotta di ropeginterferone alfa-2b pari a 50 microgrammi. Ropeginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (VFG <15 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).

Non sono necessari aggiustamenti della dose raccomandata di ropeginterferone alfa-2b quando si inizia la terapia nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Il profilo farmacocinetico di ropeginterferone alfa-2b non è stato determinato nei pazienti obesi e sottopeso. Per questi pazienti non può essere fornita alcuna raccomandazione sull'aggiustamento della dose di ropeginterferone alfa-2b.

Nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di Besremi. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 4.4).

Per uso sottocutaneo. Il medicinale deve essere usato per il trattamento a lungo termine e può essere somministrato dal medico, dall'infermiere, da un familiare o dal paziente stesso una volta ricevute istruzioni sulla somministrazione delle iniezioni sottocutanee con penna preriempita. Attenersi alle istruzioni per l'uso contenute nel foglio illustrativo.

La sede di iniezione raccomandata è la cute addominale circostante ma oltre 5 cm di distanza dall'ombelico, oppure la coscia. Non iniettare in un'area dove la cute mostri segni di irritazione, arrossamento, contusione, infezione o cicatrizzazione. La penna può essere regolata per somministrare le dosi a intervalli di 50 microgrammi, nel range da 50 a 250 microgrammi, o da 50 a 500 microgrammi.

La posologia raccomandata per la fase di titolazione di ropeginterferone alfa-2b (vedere paragrafo 4.2) porta ad un tempo lungo per il raggiungimento della dose ottimale individuale rispetto a idrossicarbamide. In uno studio clinico sulla policitemia vera, la fine della fase individuale di titolazione media per ropeginterferone alfa-2b è stata raggiunta dopo circa 3,7 mesi, mentre per idrossicarbamide dopo circa 2,6 mesi di trattamento. Pertanto, possono preferirsi altri medicinali (ad es. idrossicarbamide) in pazienti per i quali sia necessaria una riduzione rapida delle conte ematiche elevate per prevenire la trombosi e il sanguinamento.

Durante la fase di titolazione, l'efficacia di ridurre il rischio cardiovascolare e di trombo embolia della malattia di base possono non essere del tutto stabiliti. I pazienti devono essere attentamente monitorati, in particolare durante la fase di titolazione, devono essere eseguite regolarmente conte ematiche complete, compresa la determinazione del livello di ematocrito, le conte dei leucociti e piastrine, anche dopo aver stabilito la dose ottimale individuale. Può essere necessaria la flebotomia come trattamento di soccorso per normalizzare l'iperviscosità del sangue.

Prima di iniziare la terapia con ropeginterferone alfa-2b, è necessario controllare e trattare qualsiasi malattia tiroidea preesistente con la terapia convenzionale (vedere paragrafo 4.3). I pazienti che sviluppano sintomi indicativi di una disfunzione tiroidea durante la terapia con ropeginterferone alfa-2b, devono valutare i livelli di ormone tireostimolante (TSH). La terapia può essere continuata se i livelli di TSH possono essere mantenuti all'interno dell'intervallo normale.

Il diabete mellito è stato osservato con altri medicinali a base di interferone alfa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con questa condizione, che non possono essere controllati efficacemente con i medicinali, non devono iniziare la terapia con ropeginterferone alfa-2b. I pazienti che sviluppano questa condizione durante il trattamento e non possono essere controllati dai medicinali, devono interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b.

In alcuni pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b durante il programma di sviluppo clinico sono stati osservati effetti sul SNC, in particolare la depressione (vedere paragrafo 4.8). Con altri medicinali a base di interferone alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC, tra cui ideazione suicidaria, tentato suicidio, aggressività, disturbo bipolare, mania e stato confusionale. È necessario monitorare attentamente i pazienti per eventuali sintomi di disturbi psichiatrici e, se tali sintomi emergono, il medico curante deve considerare un appropiato trattamento. Se i sintomi psichiatrici peggiorano, si raccomanda di sospendere la terapia con ropeginterferone alfa-2b. Ropeginterferone alfa-2b non deve essere somministrato a pazienti con presenza o anamnesi di disturbi psichiatrici gravi, depressione particolarmente grave, ideazione suicida o tentato suicidio (vedere paragrafo 4.3).

Al trattamento con interferone alfa sono stati associati eventi cardiaci comprendenti cardiomiopatia, infarto miocardico, fibrillazione atriale e coronaropatie ischemiche (vedere paragrafo 4.8). Durante la terapia con ropeginterferone alfa-2b, è necessario monitorare attentamente i pazienti con disturbi cardiovascolari preesistenti o risultanti dall'anamnesi. Questo medicinale è controindicato nei pazienti con malattia cardiovascolare grave preesistente o che sono stati recentemente colpiti da ictus o infarto miocardico (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti trattati con interferone alfa sono stati osservati raramente disturbi respiratori come ad esempio infiltrazione polmonare, infiammazione del parenchima polmonare, polmonite o ipertensione arteriosa polmonare (vedere paragrafo 4.8). È necessario monitorare attentamente i pazienti che sviluppano sintomi respiratori e, se necessario, interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b.

Nei pazienti trattati con interferone alfa, sono stati osservati raramente disturbi oculari gravi come ad esempio retinopatia, emorragia retinica, essudato retinico, distacco di retina e occlusione dell'arteria o della vena retinica che possono causare cecità (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono sottoporsi a esami oculistici prima e durante la terapia con ropeginterferone alfa-2b, in particolare i pazienti con malattia associata a retinopatia come ad esempio diabete mellito o ipertensione. Qualsiasi paziente che riferisca una diminuzione o una perdita della vista o altri sintomi oculari deve essere sottoposto a visita oculistica immediata. Nei pazienti che sviluppano disturbi oculari nuovi o in peggioramento, deve essere presa in considerazione l'interruzione di ropeginterferone alfa-2b.

Con altri medicinali a base di interferone alfa, sono state osservate raramente reazioni di ipersensibilità acute gravi (ad es. orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi). In questo caso, si deve interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b e iniziare immediatamente una terapia medica appropriata. Eruzioni cutanee transitorie non richiedono l'interruzione del trattamento.

La terapia con interferone alfa è stata associata a epatotossicità caratterizzata da aumenti potenzialmente significativi negli enzimi epatici. Nei pazienti con infezione da virus dell'epatite C e trattati con altri medicinali a base di interferone alfa, è stata segnalata insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.8).

Sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT (≥3 volte il limite normale superiore), AST (≥3 volte il limite normale superiore), GGT (≥3 volte il limite normale superiore) e bilirubina (>2 volte il limite normale superiore) in pazienti trattati con ropeginterferone alfa-2b. Questi aumenti erano per lo più transitori e si sono verificati durante il primo anno di trattamento.

Nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con ropeginterferone alfa-2b sono stati segnalati disturbi epatici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con ropeginterferone alfa-2b è necessario controllare regolarmente gli enzimi epatici e la funzionalità epatica. Il trattamento con ropeginterferone alfa-2b deve essere interrotto quando, nonostante una riduzione della dose, l'aumento dei livelli di enzimi epatici sia progressivo e clinicamente significativo. È necessario interrompere il trattamento con ropeginterferone alfa-2b nei pazienti che sviluppano un'evidenza di scompenso epatico durante il trattamento. Ropeginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con cirrosi epatica scompensata (vedere paragrafo 4.3).

I pazienti devono essere monitorati, indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado di insufficienza renale. Se la funzionalità renale diminuisce durante il trattamento, è necessario interrompere la terapia con ropeginterferone alfa-2b. Ropeginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3).

Con altri medicinali a base di interferone alfa, sono stati segnalati disturbi dentali e periodontali, che possono causare perdita dei denti (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, durante il trattamento a lungo termine con ropeginterferone alfa-2b, la secchezza della bocca potrebbe avere un effetto dannoso sui denti e sulle mucose orali. I pazienti devono lavarsi accuratamente i denti due volte al giorno e sottoporsi a esami dentali regolari.

L'uso di ropeginterferone alfa-2b è associato a disturbi cutanei (prurito, alopecia, eruzione cutanea, eritema, psoriasi, xeroderma, dermatite acneiforme, ipercheratosi, iperidrosi). Si raccomanda la sospensione del trattamento, in caso di comparsa o peggioramento di questi disturbi cutanei.

Besremi contiene alcol benzilico.

Volumi elevati devono essere usati con cautela e solo se necessario specialmente nei soggetti con insufficienza epatica o renale dato il rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

Besremi contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml, quindi è essenzialmente "privo di sodio".

Gli enzimi del catabolismo proteico sono considerati coinvolti nel metabolismo di ropeginterferone alfa-2b. Non è noto il coinvolgimento delle proteine di trasporto a livello di assorbimento, distribuzione ed eliminazione di ropeginterferone alfa-2b. L'interferone alfa ha mostrato di influenzare l'attività degli isoenzimi CYP1A2 e CYP2D6 del citocromo P450 (CYP).

Non sono stati effettuati studi di interazione con ropeginterferone alfa-2b.

La co-somministrazione di interferone alfa-2a pegilato con telbivudina in pazienti con epatite B ha aumentato il rischio di sviluppare neuropatia periferica. Una terapia combinata con telbivudina e ropeginterferone alfa-2b è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

La somministrazione di 180 microgrammi di interferone alfa-2a pegilato una volta alla settimana per 4 settimane in soggetti maschi sani non ha mostrato alcun effetto sui profili farmacocinetici di mefenitoina, dapsone, debrisochina e tolbutamide, suggerendo che interferone alfa-2a pegilato non abbia alcun effetto sull'attività metabolica in vivo degli isoenzimi 3A4, 2C9, 2C19 e 2D6 del citocromo P450 (CYP). Nello stesso studio, è stato osservato un aumento del 25% nella AUC della teofillina (substrato di CYP1A2), dimostrando che interferone alfa-2a pegilato è un inibitore dell'attività di CYP1A2.

La co-somministrazione di interferone alfa-2b pegilato non ha mostrato interazioni significative con tolbutamide (substrato di CYP2C9), midazolam (substrato di CYP3A4), dapsone (substrato di N-acetiltransferasi) e ha aumentato moderatamente l'esposizione a caffeina (substrato di CYP1A2) e desipramina (substrato di CYP2D6).

Pertanto, è necessario prestare attenzione quando si co-somministra ropeginterferone alfa-2b con substrati di CYP1A2, in particolare quelli con margine terapeutico stretto come ad esempio teofillina o metadone. Allo stesso modo, si raccomanda cautela con i substrati di CYP2D6 (ad es. vortioxetina, risperidone) combinati con ropeginterferone alfa-2b. Ropeginterferone alfa-2b può inibire l'attività di CYP1A2 e CYP2D6 e quindi aumentare le concentrazioni ematiche di questi medicinali.

Non sono necessari adattamenti della dose per ropeginterferone alfa-2b se somministrato in concomitanza con medicinali metabolizzati tramite CYP2C9/19, CYP3A4 o N-acetiltransferasi.

Attenzione deve essere prestata durante la somministrazione di ropeginterferone alfa-2b in combinazione con altri agenti potenzialmente mielosoppressivi/chemioterapici.

Narcotici, ipnotici o sedativi devono essere somministrati con cautela se usati in concomitanza con ropeginterferone alfa-2b.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ropeginterferone alfa-2b, salvo accordi diversi presi con il medico.

Esistono dati limitati o nulli sull'uso dell'interferone alfa nelle donne in gravidanza.

Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È stato segnalato un effetto abortivo nei primati che hanno ricevuto altri medicinali a base di interferone alfa.

Poiché ropeginterferone alfa-2b può avere lo stesso effetto, questo medicinale non è raccomandato durante la gravidanza.

Non è noto se il principio attivo del medicinale sia escreto nel latte materno. Non si può escludere un rischio per il lattante. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dal trattamento con ropeginterferone alfa-2b, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Non esistono dati sull'effetto della terapia con ropeginterferone alfa-2b sulla fertilità femminile o maschile.

Besremi altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti che, durante la terapia con Besremi, soffrono di vertigini, sonnolenza o allucinazioni (vedere paragrafo 4.8) devono evitare di guidare veicoli o usare macchinari.

Le reazioni avverse più comuni sono leucopenia (19,1%), trombocitopenia (18,5%), artralgia (12,9%), affaticamento (12,4%), aumento delle gamma-glutamiltransferasi (11,2%), malattia simil-influenzale (10,7%), mialgia (10,7%), piressia (8,4%), prurito (8,4%), aumento della alanina aminotransferasi (8,4%), anemia (7,9%), dolore alle estremità (6,7%), alopecia (6,7%), neutropenia (6,7%) , aumento della aspartato aminotransferasi (6,2%), cefalea (6,2%), diarrea (5,6%), brividi (5,1%), vertigini (5,1%) e reazione in sede di iniezione (5,1%).

Reazioni avverse gravi sono depressione (1,1%), fibrillazione atriale (1,1%) e disturbo da stress acuto (0,6%).

Negli studi clinici condotti su 178 pazienti adulti con policitemia vera, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse correlate al trattamento con ropeginterferone alfa-2b. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza (molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

^# Segnalate come reazioni avverse durante il trattamento con altri medicinali a base di interferone alfa.

* Indice di classe per i medicinali a base di interferone, vedere sotto ipertensione arteriosa polmonare.

** Per es. orticaria, angioedema, broncocostrizione o anafilassi.

La Tabella 1 riassume le reazioni avverse più comuni (incluso il numero di pazienti, il tasso di incidenza, il livello di gravità, la necessità di adattamento della dose e l'esito) segnalate durante il programma di sviluppo clinico di ropeginterferone alfa-2b.

Tabella 1. Reazioni avverse più comuni durante il trattamento con ropeginterferone alfa-2b.

* Non sono state segnalate reazioni avverse CTCAE di grado 4 (pericolose per la vita o invalidanti) o di grado 5 (mortali).

Abbreviazioni: CTCAE, criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi; N/S, non segnalato; ADR, reazione avversa al farmaco; PT, termine preferito; IR, tasso di incidenza di eventi avversi medi per 100 pazienti all'anno; N: numero di pazienti.

Sono state segnalate patologie gastrointestinali con altri medicinali a base di interferone alfa e sono state segnalate nel 15,2% dei pazienti sotto trattamento con ropeginterferone alfa-2b. Le patologie gastrointestinali più comuni segnalate in questi studi sono state diarrea (5,1%; tasso di incidenza: 2,8 [eventi/100 pazienti per anno]) e nausea (4,5%; tasso di incidenza: 1,6 [eventi/100 pazienti per anno]).

Nel programma di sviluppo clinico di ropeginterferone alfa-2b, si sono verificati due casi di depressione grave (1,1%; tasso di incidenza: 0,4 eventi/100 pazienti per anno). I pazienti sono guariti completamente dopo l'interruzione permanente del medicinale. Un paziente con disturbo da stress acuto grave (0,6%, tasso di incidenza: 0,2 eventi/100 pazienti all'anno) di intensità moderata è guarito completamente dopo la riduzione della dose di ropeginterferone alfa-2b. Con interferone alfa sono stati segnalati effetti sul SNC tra cui tentato suicidio, ideazione suicidaria, aggressività, disturbo bipolare, mania e stato confusionale (vedere paragrafo 4.4).

Durante la terapia con ropeginterferone alfa-2b, si sono verificati tre casi di fibrillazione atriale (1,1%; tasso di incidenza: 0,5 eventi/100 pazienti all'anno) di intensità di grado da 1 a 3 in due pazienti. Il trattamento con ropeginterferone alfa-2b è stato continuato e i pazienti hanno ricevuto medicinali appropriati per il trattamento di questi eventi. I pazienti sono guariti dai due eventi, un evento era in corso al momento della valutazione.

Con interferone alfa sono stati segnalati casi di ipertensione arteriosa polmonare (PAH), in particolare in pazienti con fattori di rischio per PAH (come ad esempio ipertensione portale, infezione da HIV, cirrosi). Gli eventi sono stati segnalati in vari momenti, tipicamente diversi mesi dopo l'inizio del trattamento con interferone alfa.

Con interferone alfa sono stati segnalati disturbi oculari gravi come ad esempio retinopatia, emorragia retinica, essudati retinici, distacco di retina e occlusione dell'arteria o della vena retinica (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'allegato V.

Durante il programma di studio clinico, è stato segnalato un caso accidentale di sovradosaggio con ropeginterferone alfa-2b. Il paziente ha ricevuto una dose iniziale 10 volte superiore a quella raccomandata e ha sviluppato sintomi simil-influenzali per tre giorni che sono stati giudicati non gravi. Il paziente è guarito completamente dopo la somministrazione di paracetamolo e la sospensione temporanea della terapia con ropeginterferone alfa-2b.

Non è disponibile alcun antidoto per il medicinale. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un monitoraggio attento del paziente e un trattamento sintomatico, se necessario.

3 anni

1,5 anni

La penna preriempita può essere conservata per un massimo di 30 giorni in frigorifero (da +2 °C a +8 °C), se conservata con il cappuccio della penna montato e nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. La penna preriempita può essere utilizzata fino a due volte entro questi 30 giorni. Qualsiasi medicinale rimasto nella penna preriempita dopo il secondo uso e/o dopo 30 giorni deve essere eliminato.

Conservare in frigorifero (da +2 °C a +8 °C).

Non congelare.

Conservare la penna preriempita nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

Sodio cloruro

Sodio acetato, anidro

Acido acetico, glaciale

Alcol benzilico

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili