Bendamustina Aurobindo

Trattamento di prima linea della leucemia linfatica cronica (stadio Binet B o C) in quei pazienti per i quali non è appropriata una chemioterapia contenente fludarabina.

Linfoma non-Hodgkin indolente come monoterapia in pazienti che hanno avuto una progressione di malattia durante o entro 6 mesi dal trattamento con rituximab o con un regime terapeutico contenente rituximab.

Trattamento di prima linea del mieloma multiplo (stadio Durie-Salmon II con progressione o stadio III) in associazione con prednisone in pazienti oltre i 65 anni di età che non sono eleggibili a trapianto autologo di cellule staminali e che presentano neuropatia clinica al momento della diagnosi che precluda l'uso di un trattamento contenente talidomide o bortezomib.

Monoterapia per leucemia linfatica cronica

100 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 4 settimane fino a 6 volte.

Monoterapia per Linfoma non-Hodgkin indolente refrattario al rituximab

120 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2; ogni 3 settimane per almeno 6 volte.

Mieloma multiplo

120-150 mg/m² di superficie corporea di bendamustina cloridrato nei giorni 1 e 2, 60 mg/m² di superficie corporea di prednisone i.v o per os nei giorni da 1 a 4; ogni 4 settimane per almeno 3 volte.

Compromissione epatica

Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina sierica < 1,2 mg/dl). Si raccomanda una riduzione della dose del 30% nei pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina sierica 1,2 - 3,0 mg/dl).

Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina sierica > 3,0 mg/dl) (vedere paragrafo 4.3).

Compromissione renale

Sulla base dei dati di farmacocinetica, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min. L'esperienza in pazienti con compromissione renale grave è limitata.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di bendamustina cloridrato nei bambini non è stata ancora determinata. I dati attualmente disponibili non sono sufficienti per raccomandare una posologia.

Pazienti anziani

Non vi sono evidenze della necessità di aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (vedere anche paragrafo 5.2).

Modo di somministrazione

Per infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti (vedere paragrafo 6.6).

L'infusione deve avvenire sotto la supervisione di un medico qualificato ed esperto nell'impiego di agenti chemioterapici.

La riduzione della funzionalità midollare è correlata all'aumento della tossicità ematologica indotta dai chemioterapici. Il trattamento non deve essere iniziato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/μl o < 75.000/μl (vedere paragrafo 4.3).

Il trattamento deve essere interrotto o ritardato se i valori dei leucociti e/o delle piastrine scendono rispettivamente a < 3.000/μl o < 75.000/μl. Il trattamento può essere continuato dopo che i valori dei leucociti sono aumentati a > 4.000/μl e quelli delle piastrine a > 100.000/μl.

Il Nadir di leucociti e piastrine è raggiunto dopo 14-20 giorni, con rigenerazione dopo 3-5 settimane. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della conta ematica durante gli intervalli liberi dalla terapia (vedere paragrafo 4.4).

In caso di tossicità non ematologica le riduzioni di dose devono essere basate sul grado peggiore secondo i Criteri Comuni di Tossicità (CTC) osservato nel ciclo precedente. Una riduzione del 50% della dose è raccomandata in caso di CTC di grado 3. Si raccomanda l'interruzione del trattamento in caso di CTC di grado 4.

Se il paziente richiede una variazione della dose, la dose ridotta calcolata individualmente deve essere somministrata nei giorni 1 e 2 del rispettivo ciclo di trattamento.

Per le istruzioni sulla preparazione del farmaco e somministrazione vedere il paragrafo 6.6.

Mielosoppressione

I pazienti trattati con bendamustina cloridrato possono manifestare mielosoppressione. In caso di mielosoppressione dovuta al trattamento, leucociti, piastrine, emoglobina e neutrofili devono essere controllati almeno settimanalmente. Prima di iniziare il ciclo di terapia, sono raccomandati i seguenti parametri: valori di leucociti e/o di piastrine rispettivamente > 4.000/μl o > 100.000/μl.

Infezioni

Si sono verificate infezioni gravi e fatali con bendamustina cloridrato, incluse infezioni batteriche (sepsi e polmonite) e infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP), il virus della varicella-zoster (VZV) e il cytomegalovirus (CMV). Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), inclusi casi fatali, a seguito dell'uso di bendamustina principalmente in combinazione con rituximab o obinutuzumab. Il trattamento con bendamustina cloridrato può causare prolungata linfocitopenia (< 600/μl) e basse conte (< 200/μl) di cellule T CD4-positive (cellule T-helper) fino a 7-9 mesi dopo la fine del trattamento. Linfocitopenia e diminuzione di cellule T CD4-positive sono più marcate quando bendamustina è in combinazione con rituximab. Pazienti con linfopenia e basse conte di cellule T CD4-positive dopo trattamento con bendamustina cloridrato sono più suscettibili alle infezioni (opportunistiche). In caso di basse conte di cellule T CD4-positive (< 200/μl) deve essere considerata la profilassi per la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP). Tutti i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi respiratori durante l'intero trattamento. I pazienti devono essere avvisati di segnalare immediatamente nuovi segni di infezione, inclusa febbre o sintomi respiratori. L'interruzione del trattamento con bendamustina dovrebbe essere tenuta in considerazione se ci dovessero essere segni di infezioni (opportunistiche).

Considerare la leucemia promielocitica (PML) nella diagnosi differenziale nei pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Se si sospetta la PML, è necessario intraprendere adeguate valutazioni diagnostiche e sospendere il trattamento fino all'esclusione della PML.

Riattivazione dell'epatite B

Si è verificata la riattivazione dell'epatite B in pazienti portatori cronici di questo virus dopo trattamento con bendamustina cloridrato. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o ad esito fatale. I pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con bendamustina cloridrato. Specialisti delle malattie epatiche e del trattamento dell'epatite B devono essere consultati prima di iniziare il trattamento in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (inclusi quelli con malattia in fase attiva) e in pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con bendamustina cloridrato devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi dell'infezione da HBV attiva per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 4.8).

Reazioni cutanee

È stato riportato un certo numero di reazioni cutanee. Questi eventi hanno incluso eruzione cutanea, reazioni cutanee gravi ed esantema bolloso. Casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) , necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), alcuni fatali, sono stati riportati con l'uso di bendamustina cloridrato. I pazienti devono essere informati dal medico sui segni e sintomi di queste reazioni e devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano questi sintomi. Alcuni eventi si sono manifestati quando bendamustina cloridrato è stata somministrata in associazione con altri agenti anticancerogeni, e per questo motivo è incerta la precisa correlazione. Quando insorgono reazioni cutanee, queste possono progredire e aumentare di gravità con ulteriori trattamenti. Se le reazioni cutanee peggiorano, la somministrazione di bendamustina va interrotta o sospesa. Per reazioni cutanee gravi dove si sospetta una relazione con bendamustina cloridrato, il trattamento deve essere sospeso.

Cancro della pelle non melanoma

Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di tumori cutanei diversi dal melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) nei pazienti trattati con terapie contenenti bendamustina. L'esame periodico della pelle è raccomandato per tutti i pazienti, in particolare quelli con fattori di rischio per il cancro della pelle.

Disturbi cardiaci

Durante il trattamento con Bendamustina cloridrato, deve essere strettamente monitorata la concentrazione di potassio nel sangue dei pazienti con disturbi cardiaci e devono essere somministrati supplementi di potassio in presenza di valori di K⁺ < 3,5 mEq/l, e vanno eseguite registrazioni ECG.

Durante il trattamento con bendamustina cloridrato si sono verificati eventi di infarto del miocardio e insufficienza cardiaca con esito fatale. I pazienti con una storia pregressa o concomitante di malattie cardiache devono essere strettamente monitorati.

Nausea, vomito

Può essere somministrato un antiemetico per il trattamento sintomatico di nausea e vomito.

Sindrome da lisi tumorale

Nel corso delle sperimentazioni cliniche è stata riportata sindrome da lisi tumorale (TLS) associata al trattamento con bendamustina. La sindrome da lisi tumorale insorge generalmente entro le 48 ore dalla prima dose di bendamustina e, senza interventi, può condurre ad insufficienza renale acuta e morte. Misure preventive come una adeguata idratazione, lo stretto monitoraggio degli esami ematochimici, in particolare potassiemia ed uricemia e l'uso di farmaci ipouricemici (allopurinolo e rasburicase) dovrebbero essere considerati prima di iniziare la terapia. Quando bendamustina e allopurinolo sono stati somministrati in concomitanza, sono stati segnalati sporadici casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica.

Anafilassi

Negli studi clinici si sono verificate comunemente reazioni infusionali alla bendamustina cloridrato. I sintomi sono generalmente lievi e includono febbre, brividi, prurito e eruzione cutanea. Severe reazioni anafilattiche e anafilattoidi si sono verificate in rari casi. I pazienti devono essere interrogati in merito a sintomi indicativi di reazioni infusionali dopo il primo ciclo di terapia. Si devono prendere in considerazione misure per prevenire reazioni gravi, inclusi gli antistaminici, gli antipiretici e i corticosteroidi nei cicli successivi nei pazienti che hanno in precedenza manifestato reazioni infusionali.

Pazienti che hanno manifestato reazioni di tipo allergico di grado 3 o maggiore, tipicamente non sono stati ritrattati.

Contraccezione

Bendamustina cloridrato è teratogena e mutagena.

Durante il trattamento le donne non dovrebbero intraprendere una gravidanza. I pazienti maschi non devono concepire un figlio durante e nei 6 mesi successivi al trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento con bendamustina cloridrato, a causa di possibile infertilità irreversibile.

Stravaso infusionale

Un' iniezione extravasale deve essere interrotta immediatamente. L'ago deve essere rimosso dopo una breve aspirazione. Dopo ciò, l'area tissutale coinvolta dallo stravaso deve essere raffreddata e il braccio sollevato. Trattamenti supplementari, come l'uso di corticosteroidi, non sono di chiaro beneficio.

Non sono stati condotti studi d'interazione in vivo.

Quando bendamustina è somministrato in associazione con agenti mielosoppressivi, l'effetto sul midollo osseo di bendamustina e/o dei co-medicamenti può venire potenziato. Qualunque trattamento che riduca lo stato funzionale del paziente o che comprometta la funzione midollare può aumentare la tossicità di Bendamustina Aurobindo.

L'associazione di bendamustina con ciclosporina o tacrolimus può produrre una eccessiva immunosoppressione, con rischio di linfoproliferazione.

I citostatici possono ridurre la formazione di anticorpi dopo vaccinazione con virus vivo, ed aumentare il rischio di infezioni ad esito fatale. Il rischio è aumentato nei soggetti che sono già immunodepressi a causa della loro malattia di base.

Il metabolismo di bendamustina coinvolge il citocromo P450 (CYP) isoenzima 1A2 (vedere paragrafo 5.2). Pertanto esiste la possibilità di interazione con gli inibitori CYP 1A2, quali fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir, cimetidina.

Popolazione pediatrica

Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

I dati sull'uso di bendamustina nelle donne gravide sono insufficienti. In studi non clinici, bendamustina cloridrato è risultata embrio- e feto-letale, teratogenica e genotossica (vedere paragrafo 5.3).

Durante la gravidanza, bendamustina non deve essere usato, se non strettamente necessario. La madre deve essere informata sui rischi per il feto. Se il trattamento con bendamustina è assolutamente necessario durante la gravidanza o se la gravidanza si verifica durante il trattamento, la paziente deve essere informata sui rischi per il nascituro, e deve essere monitorata attentamente. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica.

Non è noto se bendamustina sia escreta nel latte materno, perciò bendamustina è controindicato durante il periodo di allattamento (vedere paragrafo 4.3). L'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con bendamustina.

Donne in età potenzialmente fertile devono usare metodi di contraccezione, sia prima che durante la terapia con bendamustina.

Agli uomini in trattamento con bendamustina si raccomanda di non concepire figli durante e sino a 6 mesi dopo la cessazione del trattamento. Devono essere informati in merito alla conservazione dello sperma prima del trattamento, a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Bendamustina Aurobindo.

Bendamustina ha un'elevata influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono state riportate atassia, neuropatia periferica e sonnolenza durante il trattamento con bendamustina (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestino tali sintomi, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli ed utilizzare macchinari.

Le più comuni reazioni avverse con bendamustina cloridrato sono reazioni avverse ematologiche (leucopenia, piastrinopenia), tossicità dermatologica (reazioni allergiche), sintomi costituzionali (febbre), sintomi gastrointestinali (nausea, vomito).

La tabella seguente riflette i dati ottenuti con bendamustina cloridrato.

Classificazione sistemica organica MedDRA	Molto comune ≥1/10	Comune ≥1/100 a <1/10	Non comune ≥1/1.000 a 1/100	Raro ≥1/10.000 a <1/1.000	Molto raro <1/10.000	Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni	Infezione NOS incluse infezioni opportunistiche (per esempio Herpes zoster, citomegalovirus, epatite B)		Polmonite da Pneumocystis jiroveci	Sepsi	Polmonite primaria atipica
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Sindrome da lisi tumorale	Sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico	Leucopenia NOS, trombocitopenia, linfopenia	Emorragia, anemia, neutropenia	Pancitopenia	Insufficienza midollare	Emolisi
Disturbi del sistema immunitario		Ipersensibilità NOS		Reazione anafilattica, reazione anafilattoide	Shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa	Insonnia, capogiro		Sonnolenza, afonia	Disgeusia, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, sindrome anti-colinergica, patologie neurologiche, atassia, encefalite
Patologie cardiache		Disfunzione cardiaca come palpitazioni, angina pectoris, aritmia	Versamento pericardico, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca		Tachicardia	Fibrillazione atriale
Patologie vascolari		Ipotensione, ipertensione		Insufficienza circolatoria acuta	Flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Disfunzione polmonare			Fibrosi polmonare	Polmonite, emorragia alveolare polmonare
Patologie gastrointestinali	Nausea, vomito	Diarrea, stipsi, stomatite			Esofagite emorragica, emorragia gastro-intestinale
Patologie epatobiliari						Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Alopecia, patologie della cute NOS, orticaria		Eritema, dermatite, prurito, eruzione cutanea maculo-papulare, iperidrosi		Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*
Patologie renali e urinarie						Insufficienza renale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella		Amenorrea			Infertilità
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Infiammazione delle mucose, affaticamento, piressia	Dolore, brividi, disidratazione, anoressia			Insufficienza multiorgano
Esami diagnostici	Calo di emoglobina, aumento di creatinina, aumento di urea	Aumento di AST, aumento di ALT, aumento di fosfatasi alcalina, aumento di bilirubina, ipokaliemia

NOS = non altrimenti specificato.

(* = in combinazione con rituximab)

Ci sono stati casi isolati di necrosi in seguito a somministrazione accidentale extravascolare, sindrome da lisi tumorale e anafilassi.

Il rischio di sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta aumenta nei pazienti trattati con agenti alchilanti (inclusa la bendamustina). Il tumore maligno secondario può svilupparsi molti anni dopo dalla sospensione della chemioterapia.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Dopo una somministrazione di 30 minuti di infusione di bendamustina una volta ogni 3 settimane, la dose massima tollerata (MTD) è stata 280 mg/m². Sono insorti eventi cardiaci CTC grado 2 compatibili con modificazioni ischemiche dell'ECG, e che sono stati considerati dose-limitanti.

In uno studio successivo con infusione di bendamustina di 30 minuti nei giorni 1 e 2 ogni 3 settimane, la MTD è stata 180 mg/m². La tossicità “dose limitante” è stata rappresentata da piastrinopenia di grado 4. Con questo schema, la tossicità cardiaca non è stata di tipo dose-limitante.

Contromisure

Non esiste un antidoto specifico. Come contromisure efficaci nel controllo degli effetti collaterali ematologici, possono essere effettuati il trapianto di midollo osseo e trasfusioni (piastrine, eritrociti concentrati), oppure possono essere somministrati fattori di crescita ematologici.

Bendamustina cloridrato e i suoi metaboliti sono dializzabili in misura ridotta.

3 anni.

La polvere deve essere ricostituita immediatamente dopo l'apertura del flaconcino.

Il concentrato ricostituito deve essere immediatamente diluito con soluzione di cloruro di sodio 0,9%.

Soluzione per infusione

Dopo la ricostituzione e la diluizione, la stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 3,5 ore a 25°C e fino a 48 ore a 2-8°C in sacche di polietilene.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere immediatamente usata.

Se non usata immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8°C, a meno che la ricostituzione/diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e convalidate.

Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.

Mannitolo.