Bavencio

Bavencio è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule di Merkel (Merkel Cell Carcinoma, MCC) metastatico.

Bavencio è indicato in monoterapia per il trattamento di mantenimento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma uroteliale (urothelial carcinoma, UC) localmente avanzato o metastatico senza progressione dopo chemioterapia a base di platino.

Bavencio in associazione con axitinib è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC) avanzato (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con Bavencio deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nel trattamento del cancro.

La dose raccomandata di Bavencio in monoterapia è di 800 mg somministrati per via endovenosa nell'arco di 60 minuti ogni 2 settimane.

La somministrazione di Bavencio deve proseguire in base allo schema raccomandato fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.

La dose raccomandata di Bavencio in associazione con axitinib è di 800 mg somministrati per via endovenosa nell'arco di 60 minuti ogni 2 settimane e axitinib 5 mg per via orale due volte al giorno (a distanza di 12 ore), con o senza pasti, fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Per informazioni sulla posologia di axitinib, fare riferimento alle informazioni sul prodotto di axitinib.

I pazienti devono ricevere una premedicazione con un antistaminico e paracetamolo prima delle prime 4 infusioni di Bavencio. Se la quarta infusione è stata completata senza reazioni correlate all'infusione, la premedicazione per le successive somministrazioni va effettuata a discrezione del medico.

Non si raccomandano aumenti o riduzioni della dose. In base alla sicurezza e tollerabilità individuale può essere necessario rimandare o interrompere la somministrazione; vedere Tabella 1.

Le linee guida dettagliate per il trattamento delle reazioni avverse immuno-mediate sono descritte nel paragrafo 4.4.

* I gradi di tossicità sono conformi ai National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4.03)

Se ALT o AST è ≥ 3 volte il LSN ma < 5 volte il LSN o la bilirubina totale è ≥ 1,5 volte il LSN ma < 3 volte il LSN, la somministrazione sia di Bavencio sia di axitinib deve essere sospesa fino alla regressione delle reazioni avverse ai gradi 0-1. Se le reazioni persistono (per più di 5 giorni), può essere presa in considerazione una terapia con corticosteroidi con prednisone o equivalente seguita da un dosaggio decrescente. Dopo la risoluzione delle reazioni avverse considerare la ripresa del trattamento con Bavencio o axitinib o la risomministrazione sequenziale di Bavencio e axitinib. In caso di ripresa del trattamento con axitinib, valutare la riduzione della dose in base alle informazioni sul prodotto di axitinib.

Se ALT o AST è ≥ 5 volte il LSN o > 3 volte il LSN con concomitante bilirubina totale ≥ 2 volte il LSN o bilirubina totale ≥ 3 volte il LSN, interrompere definitivamente il trattamento con Bavencio e axitinib e prendere in considerazione una terapia con corticosteroidi.

Quando Bavencio è somministrato in associazione con axitinib, fare riferimento alle informazioni sul prodotto di axitinibper le modifiche raccomandate della dose di axitinib.

Nei pazienti anziani (≥65 anni) non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).

La sicurezza e l'efficacia di Bavencio nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili su Bavencio sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati disponibili in pazienti con insufficienza renale severa non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve non è necessario alcun adattamento della dose (vedere paragrafo 5.2). I dati disponibili in pazienti con insufficienza epatica moderata o severa non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche.

Bavencio è destinato esclusivamente all'infusione endovenosa. Non deve essere somministrato tramite infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.

Bavencio deve essere diluito con cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45%). Va somministrato nell'arco di 60 minuti tramite infusione endovenosa utilizzando un filtro in linea o un filtro aggiuntivo sterile, apirogeno, a basso legame proteico, da 0,2 micrometri.

Per le istruzioni sulla preparazione e la somministrazione del medicinale, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Nei pazienti in terapia con Avelumab sono state segnalate reazioni correlate all'infusione, anche di grado severo (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi delle reazioni correlate all'infusione, comprendenti piressia, brividi, vampate, ipotensione, dispnea, respiro sibilante, dorsalgia, dolore addominale e orticaria.

In caso di reazioni correlate all'infusione di grado 3 o 4, l'infusione deve essere arrestata e la terapia con avelumab interrotta definitivamente (vedere paragrafo 4.2).

In presenza di reazioni correlate all'infusione di grado 1, la velocità dell'infusione in corso va ridotta del 50%. Nei pazienti con reazioni correlate all'infusione di grado 2, l'infusione va temporaneamente sospesa fino alla regressione al grado 1 o alla risoluzione della reazione, quindi ripresa con una velocità ridotta del 50% (vedere paragrafo 4.2).

In caso di recidiva di una reazione correlata all'infusione di grado 1 o 2, il paziente può continuare a ricevere avelumab sotto attento monitoraggio, dopo una modifica adeguata della velocità d'infusione e una premedicazione con paracetamolo e un antistaminico (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, il 24,6% (513/2 082) ha manifestato reazioni correlate all'infusione. Tra questi, il 97,7% (501/513) ha manifestato una prima reazione correlata all'infusione durante le prime 4 infusioni, il 2,7% (14/513) delle quali era di grado ≥3. Nel restante 2,3% (12/513) dei pazienti, le reazioni correlate all'infusione si sono manifestate dopo le prime 4 infusioni e il 91,7% (11/12) era di grado 1 o 2.

La maggior parte delle reazioni avverse immuno-mediate verificatesi con avelumab è stata reversibile e gestita con la sospensione temporanea o definitiva di avelumab, la somministrazione di corticosteroidi e/o un trattamento di supporto.

In caso di sospetta reazione avversa immuno-mediata è necessaria una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, avelumab deve essere sospeso e devono essere somministrati corticosteroidi. Se si utilizzano corticosteroidi per il trattamento di una reazione avversa, devono essere somministrati dosaggi decrescenti per almeno 1 mese dopo il miglioramento.

Nei pazienti con reazioni avverse immuno-mediate non controllabili con l'uso di corticosteroidi può essere presa in considerazione la somministrazione di altri immunosoppressori sistemici.

Nei pazienti con malattia autoimmune (autoimmune disease, AID) preesistente, i dati derivanti da studi osservazionali suggeriscono che il rischio di reazioni avverse immuno-mediate in seguito a terapia con inibitori del checkpoint immunitario può risultare aumentato rispetto al rischio nei pazienti senza AID preesistente. Inoltre, le riacutizzazioni dell'AID sottostante sono state frequenti, ma per la maggior parte sono state lievi e gestibili.

In pazienti trattati con avelumab si sono verificati casi di polmonite immuno-mediata. Un caso letale è stato segnalato in pazienti che ricevevano avelumab (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della polmonite immuno-mediata e le cause diverse dalla polmonite immuno-mediata devono essere escluse. Una polmonite sospetta deve essere confermata radiologicamente.

I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide).

Avelumab deve essere sospeso in caso di polmonite immuno-mediata di grado 2 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di polmonite immuno-mediata di grado 3, 4 o recidivante di grado 2 (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con avelumab si sono verificati casi di epatite immuno-mediata. Due casi letali sono stati segnalati in pazienti che ricevevano avelumab (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per alterazioni della funzione epatica e sintomi dell'epatite immuno-mediata e le cause diverse dall'epatite immuno-mediata devono essere escluse.

I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide).

Avelumab deve essere sospeso in caso di epatite immuno-mediata di grado 2 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di epatite immuno-mediata di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con avelumab sono stati segnalati casi di colite immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della colite immuno-mediata e le cause diverse dalla colite immuno-mediata devono essere escluse. I corticosteroidi devono essere somministrati per eventi di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide).

Avelumab deve essere sospeso in caso di colite immuno-mediata di grado 2 o 3 fino alla sua risoluzione e interrotto definitivamente in caso di colite immuno-mediata di grado 4 o recidivante di grado 3 (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con avelumab sono stati segnalati casi di pancreatite immuno-mediata. Due casi letali sono stati segnalati in pazienti che ricevevano avelumab in associazione con axitinib (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della pancreatite immuno-mediata. Per i pazienti sintomatici, richiedere una consulenza gastroenterologica ed esami di laboratorio (anche di diagnostica per immagini) per garantire l'adozione tempestiva di misure appropriate. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di pancreatite immuno-mediata (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide).

Avelumab deve essere sospeso in caso di sospetta pancreatite immuno-mediata e interrotto definitivamente in caso di pancreatite immuno-mediata confermata (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con avelumab sono stati segnalati casi di miocardite immuno-mediata. Due casi letali sono stati segnalati in pazienti che ricevevano avelumab in associazione con axitinib (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi della miocardite immuno-mediata. Per i pazienti sintomatici, richiedere una consulenza cardiologica ed esami di laboratorio per garantire l'adozione tempestiva di misure appropriate. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di miocardite immuno-mediata (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide). Qualora non vi sia un miglioramento entro 24 ore dall'avvio del trattamento con corticosteroidi, deve essere considerata un'ulteriore immunosoppressione (ad es. micofenolato, infliximab, globulina anti-timocitaria).

Avelumab deve essere sospeso in caso di sospetta miocardite immuno-mediata e interrotto definitivamente in caso di miocardite immuno-mediata confermata (vedere paragrafo 4.2).

In pazienti trattati con avelumab sono stati segnalati disturbi immuno-mediati della tiroide, insufficienza surrenalica immuno-mediata e diabete mellito di tipo 1 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di endocrinopatie. Avelumab deve essere sospeso in caso di endocrinopatie di grado 3 o 4 fino alla loro risoluzione (vedere paragrafo 4.2).

In qualsiasi momento nel corso del trattamento possono manifestarsi disturbi della tiroide (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per alterazioni della funzione tiroidea (all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento, come indicato in base alla valutazione clinica) e segni e sintomi clinici di disturbi della tiroide. L'ipotiroidismo deve essere trattato con una terapia sostitutiva e l'ipertiroidismo con medicinali antitiroidei, secondo necessità.

Avelumab deve essere sospeso in caso di disturbi della tiroide di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza surrenalica durante e dopo il trattamento. In caso di insufficienza surrenalica di grado ≥3 vanno somministrati corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone per via endovenosa o equivalente orale), seguiti da un dosaggio decrescente fino a quando non si raggiungano dosi ≤10 mg/die.

Avelumab deve essere sospeso in caso di insufficienza surrenalica sintomatica di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).

Avelumab può indurre diabete mellito di tipo 1, compresa la chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete. Per il diabete mellito di tipo 1 deve essere iniziato un trattamento con insulina. Avelumab deve essere sospeso e nei pazienti con iperglicemia di grado ≥3 devono essere somministrati antiiperglicemici. Il trattamento con avelumab deve essere ripreso quando è stato ottenuto il controllo metabolico con la terapia sostitutiva a base di insulina.

Avelumab può indurre una nefrite immuno-mediata (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati per i livelli sierici elevati di creatinina prima del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. I corticosteroidi devono essere somministrati in caso di nefrite di grado ≥2 (dose iniziale compresa tra 1 e 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente, seguita da un dosaggio decrescente di corticosteroide). Avelumab deve essere sospeso in caso di nefrite di grado 2 o 3 fino alla risoluzione a un grado ≤ 1 e interrotto definitivamente in presenza di nefrite di grado 4.

Altre reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative sono state segnalate in meno dell'1% dei pazienti: miosite, ipopituitarismo, uveite, miastenia gravis, sindrome miastenica, cistite non infettiva, sarcoidosi e sindrome di Guillain-Barré (vedere paragrafo 4.8).

In caso di sospetta reazione avversa immuno-mediata è necessaria una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere altre cause. In base alla severità della reazione avversa, avelumab va sospeso e vanno somministrati corticosteroidi. Avelumab va ripreso quando la reazione avversa immuno-mediata regredisce al grado 1 o inferiore dopo la somministrazione di un dosaggio decrescente di corticosteroide. Avelumab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa immuno-mediata recidivante di grado 3 e per le reazioni avverse immuno-mediate di grado 4 (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib si è verificata epatotossicità con una frequenza maggiore del previsto di aumenti di ALT e AST di grado 3 e 4 rispetto ad avelumab in monoterapia (vedere paragrafo 4.8).

I pazienti devono essere monitorati più frequentemente per variazioni della funzionalità epatica e relativi sintomi rispetto ad avelumab in monoterapia.

Avelumab deve essere sospeso in caso di epatotossicità di grado 2 fino alla risoluzione e interrotto definitivamente in caso di epatotossicità di grado 3 o 4. Per eventi di grado ≥ 2 devono essere presi in considerazione i corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti affetti dalle seguenti malattie: metastasi attive del sistema nervoso centrale; malattia autoimmune attiva o pregressa; altre neoplasie maligne pregresse negli ultimi 5 anni; trapianto d'organo; malattie che richiedono un'immunosoppressione terapeutica o infezione attiva da HIV, o epatite B o C.

Avelumab deve essere usato con cautela in queste popolazioni dopo un'attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio su base individuale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente “senza sodio”. Bavencio deve essere diluito con cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) o cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45%). Da tenere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a contenuto di sodio controllato (vedere paragrafo 6.6).

Non sono stati effettuati studi d'interazione con avelumab.

Avelumab è metabolizzato prevalentemente attraverso vie cataboliche, pertanto, non ci si attendono interazioni farmacocinetiche tra avelumab e altri medicinali.

Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare la gravidanza durante la somministrazione di Avelumab e devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con avelumab e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose di avelumab.

I dati relativi all'uso di avelumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.

Con avelumab non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione sugli animali. Tuttavia, in modelli murini di gravidanza, il blocco della trasmissione dei segnali tramite PD-L1 ha determinato la perdita della tolleranza al feto e un aumento delle perdite fetali (vedere paragrafo 5.3). Questi risultati indicano che esiste un rischio potenziale, basato sul meccanismo d'azione, che la somministrazione di avelumab durante la gravidanza possa arrecare danni al feto, compreso un aumento della percentuale di aborti o nati morti.

Le immunoglobuline IgG1 umane attraversano la barriera placentare. Pertanto, avelumab può essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. L'uso di avelumab non è raccomandato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con avelumab.

Non è noto se avelumab sia escreto nel latte materno. Poiché gli anticorpi possono essere escreti nel latte materno, il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.

Le donne che allattano devono essere avvisate di non allattare durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l'ultima dose, a causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi nei bambini allattati con latte materno.

L'effetto di avelumab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

Benché non siano stati condotti studi per valutare l'effetto di avelumab sulla fertilità, nella scimmia non sono stati osservati effetti evidenti sugli organi riproduttivi femminili negli studi di tossicità a dosi ripetute della durata di 1 mese e 3 mesi (vedere paragrafo 5.3).

Avelumab altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di avelumab sono stati segnalati casi di affaticamento (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere avvisati di essere prudenti durante la guida o l'uso di macchinari finché non sono certi che avelumab non dà alterazioni negative su di loro.

Avelumab è associato a reazioni avverse immuno-mediate. La maggior parte di esse, comprese le reazioni severe, si sono risolte dopo l'avvio di una terapia medica idonea o la sospensione di avelumab (vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate” in basso).

Le reazioni avverse più comuni con avelumab sono state affaticamento (30,0%), nausea (23,6%), diarrea (18,5%), stipsi (18,1%), riduzione dell'appetito (17,6%), reazioni correlate all'infusione (15,9%), vomito (15,6%) e riduzione di peso (14,5%).

Le reazioni avverse più comuni di grado ≥3 sono state anemia (5,6%), ipertensione (3,9%), iponatremia (3,6%), dispnea (3,5%) e dolore addominale (2,6%). Le reazioni avverse gravi sono state reazioni avverse immuno-mediate e reazioni correlate all'infusione (vedere paragrafo 4.4).

La sicurezza di avelumab in monoterapia è stata valutata in 2 082 pazienti con tumori solidi incluso MCC metastatico o UC localmente avanzato o metastatico che ricevevano 10 mg/kg di avelumab ogni 2 settimane in studi clinici (vedere Tabella 2).

Le reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

^* Reazione avversa immuno-mediata in base al giudizio del medico

^** La sarcoidosi è stata osservata nel corso di studi clinici in pazienti trattati con avelumab in associazione a chemioterapia a base di platino

^† Reazioni avverse verificatesi in un numero stimato di 4 000 pazienti esposti ad avelumab in monoterapia oltre l'analisi aggregata

^§ Reazione osservata solo nello studio EMR100070-003 (Parte B) dopo il cut-off dei dati dell'analisi aggregata; ne è stata pertanto stimata la frequenza

La sicurezza di avelumab in associazione con axitinib è stata valutata in 489 pazienti con RCC avanzato trattati in due studi clinici con 10 mg/kg di avelumab ogni 2 settimane e axitinib 5 mg per via orale due volte al giorno.

In questa popolazione di pazienti, le reazioni avverse più comuni sono state diarrea (62,8%), ipertensione (49,3%), affaticamento (42,9%), nausea (33,5%), disfonia (32,7%), riduzione dell'appetito (26,0%), ipotiroidismo (25,2%), tosse (23,7%), cefalea (21,3%), dispnea (20,9%) e artralgia (20,9%).

Le reazioni avverse segnalate in 489 pazienti con RCC avanzato trattati in due studi clinici con avelumab in associazione con axitinib sono riportate nella Tabella 3.

Le reazioni sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1 000); molto raro (<1/10 000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

^* Reazione avversa immuno-mediata in base al giudizio del medico

I dati delle reazioni avverse immuno-mediate per avelumab in monoterapia si basano su 2 082 pazienti, inclusi 1 650 pazienti dello studio di fase I EMR100070-001 su tumori solidi, 88 pazienti dello studio EMR100070-003 sul MCC e 344 pazienti dello studio B9991001 sull'UC, e per avelumab in associazione con axitinib si basano su 489 pazienti degli studi B9991002 e B9991003 sul RCC (vedere paragrafo 5.1).

Le linee guida per il trattamento di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.4.

Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, l'1,3% (28/2 082) ha manifestato una polmonite immuno-mediata. Tra questi, 1 paziente (meno dello 0,1%) ha avuto un esito letale, 1 paziente (meno dello 0,1%) ha presentato una polmonite immuno-mediata di grado 4, e 6 pazienti (0,3%) di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio della polmonite immuno-mediata è stato di 2,5 mesi (intervallo: da 3 giorni a 13,8 mesi). La durata mediana è stata di 8,1 settimane (intervallo: da 4 giorni a oltre 4,9 mesi).

Avelumab è stato interrotto nello 0,4% dei pazienti (9/2 082) a causa di una polmonite immuno-mediata. I 28 pazienti con polmonite immuno-mediata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 21 (75%) dei 28 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 9 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,3 mesi). La polmonite immuno-mediata si è risolta in 18 (64,3%) dei 28 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, lo 0,6% (3/489) ha manifestato una polmonite immuno-mediata. Tra questi, nessuno ha presentato una polmonite immuno-mediata di grado ≥ 3.

Il tempo mediano all'esordio della polmonite immuno-mediata è stato di 3,7 mesi (intervallo: da 2,7 mesi a 8,6 mesi). La durata mediana è stata di 2,6 mesi (intervallo: da 3,3 settimane a oltre 7,9 mesi).

La polmonite immuno-mediata non ha portato all'interruzione definitiva di avelumab in nessun paziente. I 3 pazienti con polmonite immuno-mediata sono tutti stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 3,3 mesi (intervallo: da 3 settimane a 22,3 mesi). La polmonite immuno-mediata si è risolta in 2 (66,7%) dei 3 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, l'1,0% (21/2 082) ha manifestato un'epatite immuno-mediata. Tra questi, 2 pazienti (0,1%) hanno avuto un esito letale e 16 pazienti (0,8%) hanno presentato un'epatite immuno-mediata di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio dell'epatite immuno-mediata è stato di 3,3 mesi (intervallo: da 9 giorni a 14,8 mesi). La durata mediana è stata di 2,5 settimane (intervallo: da 1 giorno a oltre 7,4 mesi).

Avelumab è stato interrotto nello 0,6% dei pazienti (13/2 082) a causa di un'epatite immuno-mediata. I 21 pazienti con epatite immuno-mediata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 20 (95,2%) dei 21 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 17 giorni (intervallo: da 1 giorno a 4,1 mesi). L'epatite immuno-mediata si è risolta in 12 (57,1%) dei 21 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il 6,3% (31/489) ha manifestato un'epatite immuno-mediata. Tra questi, 18 pazienti (3,7%) hanno presentato un'epatite immuno-mediata di grado 3 e 3 pazienti (0,6%) hanno presentato un'epatite immuno-mediata di grado 4.

Il tempo mediano all'esordio dell'epatite immuno-mediata è stato di 2,3 mesi (intervallo: da 2,1 settimane a 14,5 mesi). La durata mediana è stata di 2,1 settimane (intervallo: da 2 giorni a 8,9 mesi).

Avelumab è stato interrotto nel 4,7% dei pazienti (23/489) a causa di un'epatite immuno-mediata. I 31 pazienti con epatite immuno-mediata sono stati tutti trattati per l'epatite, inclusi 30 pazienti (96,8%) trattati con corticosteroidi e 1 paziente trattato con un immunosoppressore non steroideo. Ventotto (90,3%) dei 31 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 2,4 settimane (intervallo: da 1 giorno a 10,2 mesi). L'epatite immuno-mediata si è risolta in 27 (87,1%) dei 31 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, l'1,5% (31/2 082) ha manifestato una colite immuno-mediata. Tra questi, 10 pazienti (0,5%) hanno presentato una colite immuno-mediata di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio della colite immuno-mediata è stato di 2,0 mesi (intervallo: da 2 giorni a 11,5 mesi). La durata mediana è stata di 5,9 settimane (intervallo: da 1 giorno a oltre 14 mesi).

Avelumab è stato interrotto nello 0,5% dei pazienti (11/2 082) a causa di una colite immuno-mediata. I 31 pazienti con colite immuno-mediata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 19 (61,3%) dei 31 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 19 giorni (intervallo: da 1 giorno a 2,3 mesi). La colite immuno-mediata si è risolta in 22 (71%) dei 31 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il 2,7% (13/489) ha presentato una colite immuno-mediata. Tra questi, 9 pazienti (1,8%) hanno presentato una colite immuno-mediata di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio della colite immuno-mediata è stato di 5,1 mesi (intervallo: da 2,3 settimane a 14 mesi). La durata mediana è stata di 1,6 settimane (intervallo: da 1 giorno a oltre 9 mesi).

Avelumab è stato interrotto nello 0,4% dei pazienti (2/489) a causa di una colite immuno-mediata. I 13 pazienti con colite immuno-mediata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 12 (92,3%) dei 13 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 2,3 settimane (intervallo: da 5 giorni a 4,6 mesi). La colite immuno-mediata si è risolta in 10 (76,9%) dei 13 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, meno dell'1% (1/4 000) ha manifestato pancreatite immuno-mediata nel quadro di studi clinici su molteplici tipi di tumore, mentre lo 0,6% dei pazienti (3/489) trattati con avelumab in associazione con axitinib ha manifestato pancreatite immuno-mediata, inclusi 2 pazienti (0,4%) con esito letale.

Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, meno dell'1% (5/4 000) ha manifestato miocardite immuno-mediata nel quadro di studi clinici su molteplici tipi di tumore, mentre lo 0,6% dei pazienti (3/489) trattati con avelumab in associazione con axitinib ha manifestato miocardite immuno-mediata, inclusi 2 pazienti (0,4%) con esito letale.

Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, il 6,7% (140/2 082) ha manifestato disturbi della tiroide immuno-mediati, inclusi 127 pazienti (6,1%) che presentavano ipotiroidismo, 23 (1,1%) che presentavano ipertiroidismo e 7 (0,3%) che presentavano una tiroidite. Tra questi, 4 pazienti (0,2%) hanno presentato disturbi della tiroide immuno-mediati di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio dei disturbi della tiroide è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 2 settimane a 12,8 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 3 giorni a oltre 27,6 mesi).

Avelumab è stato interrotto nello 0,2% dei pazienti (4/2 082) a causa di disturbi della tiroide immuno-mediati. I disturbi della tiroide si sono risolti in 14 (10%) dei 140 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il 24,7% (121/489) ha manifestato disturbi della tiroide immuno-mediati, inclusi 111 pazienti (22,7%) che presentavano ipotiroidismo, 17 (3,5%) che presentavano ipertiroidismo e 7 (1,4%) che presentavano una tiroidite. Tra questi, 2 pazienti (0,4%) hanno presentato disturbi della tiroide immuno-mediati di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio dei disturbi della tiroide è stato di 2,8 mesi (intervallo: da 3,6 settimane a 19,3 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 8 giorni a oltre 23,9 mesi).

Avelumab è stato interrotto nello 0,2% dei pazienti (1/489) a causa di disturbi della tiroide immuno-mediati. I disturbi della tiroide si sono risolti in 15 (12,4%) dei 121 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, lo 0,5% (11/2 082) ha manifestato un'insufficienza surrenalica immuno-mediata. Tra questi, 1 paziente (meno dello 0,1%) ha presentato un'insufficienza surrenalica immuno-mediata di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio dell'insufficienza surrenalica immuno-mediata è stato di 3,3 mesi (intervallo: da 1 giorno a 7,6 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 2 giorni a oltre 10,4 mesi).

Avelumab è stato interrotto nello 0,1% dei pazienti (2/2 082) a causa di un'insufficienza surrenalica immuno-mediata. Gli 11 pazienti con insufficienza surrenalica immuno-mediata sono tutti stati trattati con corticosteroidi e 5 (45,5%) degli 11 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi sistemici a dosi elevate (≥40 mg di prednisone o equivalente) per un tempo mediano di 2 giorni (intervallo: da 1 giorno a 24 giorni). L'insufficienza surrenalica si è risolta in 3 pazienti (27,3%) al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, l'1,8% (9/489) ha manifestato un'insufficienza surrenalica immuno-mediata. Tra questi, 2 pazienti (0,4%) hanno presentato un'insufficienza surrenalica immuno-mediata di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio dell'insufficienza surrenalica immuno-mediata è stato di 5,5 mesi (intervallo: da 3,6 settimane a 8,7 mesi). La durata mediana è stata di 2,8 mesi (intervallo: da 3 giorni a oltre 15,5 mesi).

L'insufficienza surrenalica immuno-mediata non ha portato all'interruzione definitiva di avelumab in nessun paziente. Otto pazienti (88,9%) con insufficienza surrenalica immuno-mediata sono stati trattati con corticosteroidi e 2 (25%) degli 8 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate (≥ 40 mg di prednisone o equivalente) per un tempo mediano di 8 giorni (intervallo: da 5 giorni a 11 giorni). L'insufficienza surrenalica si è risolta in 4 (44,4%) dei 9 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, il diabete mellito di tipo 1 senza eziologia alternativa si è manifestato nello 0,2% dei pazienti (5/2 082). Tutti i 5 pazienti hanno manifestato diabete mellito di tipo 1 di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio del diabete mellito di tipo 1 è stato di 3,3 mesi (intervallo: da 1 giorno a 18,7 mesi). La durata mediana non è stata valutabile (intervallo: da 14 giorni a oltre 4,8 mesi).

Avelumab è stato interrotto nello 0,1% dei pazienti (2/2 082) a causa di un diabete mellito di tipo 1. Il diabete mellito di tipo 1 si è risolto in 2 pazienti (40%) al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, il diabete mellito di tipo 1 senza eziologia alternativa si è manifestato nell'1,0% dei pazienti (5/489). Tra questi, 1 paziente (0,2%) ha presentato diabete mellito di tipo 1 di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio del diabete mellito di tipo 1 è stato di 1,9 mesi (intervallo: da 1,1 mesi a 7,3 mesi).

Avelumab è stato interrotto nello 0,2% dei pazienti (1/489) a causa di un diabete mellito di tipo 1. I 5 pazienti con diabete mellito di tipo 1 sono stati tutti trattati con insulina. Il diabete mellito di tipo 1 non si è risolto in nessuno dei pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in monoterapia, una nefrite immuno-mediata si è manifestata nello 0,3% dei pazienti (7/2 082) trattati. Un paziente (meno dello 0,1%) ha manifestato nefrite immuno-mediata di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio della nefrite immuno-mediata è stato di 2,4 mesi (intervallo: da 7,1 settimane a 21,9 mesi). La durata mediana è stata di 6,1 mesi (intervallo: da 9 giorni a 6,1 mesi).

Avelumab è stato interrotto nello 0,2% dei pazienti (4/2 082) a causa di nefrite immuno-mediata. I 7 pazienti con nefrite immuno-mediata sono stati tutti trattati con corticosteroidi. 6 di questi 7 pazienti (85,7%) con nefrite immuno-mediata sono stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 2,5 settimane (intervallo: da 6 giorni a 2,8 mesi). La nefrite immuno-mediata si è risolta in 4 pazienti (57,1%) al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, una nefrite immuno-mediata si è manifestata nello 0,4% dei pazienti (2/489). Tra questi, 2 pazienti (0,4%) hanno presentato una nefrite immuno-mediata di grado 3.

Il tempo mediano all'esordio della nefrite immuno-mediata è stato di 1,2 mesi (intervallo: da 2,9 settimane a 1,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,3 settimane (intervallo: da oltre 4 giorni a 1,3 settimane).

La nefrite immuno-mediata non ha portato all'interruzione definitiva di avelumab in nessun paziente. I 2 pazienti con nefrite immuno-mediata sono entrambi stati trattati con corticosteroidi a dosi elevate per un tempo mediano di 1,1 settimane (intervallo: da 3 giorni a 1,9 settimane). La nefrite immuno-mediata si è risolta in 1 (50%) dei 2 pazienti al momento del cut-off dei dati.

Nei pazienti trattati con avelumab in associazione con axitinib, sono stati segnalati aumenti di ALT di grado 3 e 4 e aumenti di AST rispettivamente nel 9% e nel 7% dei pazienti.

Nei pazienti con ALT ≥ 3 volte il LSN (gradi 2-4, n=82), la ALT è regredita al grado 0-1 nel 92% dei casi.

Dei 73 pazienti ritrattati con avelumab (59%) o axitinib (85%) in monoterapia o con entrambi (55%), il 66% non ha ripresentato livelli di ALT ≥ 3 volte il LSN.

Durante il trattamento con altri inibitori del checkpoint immunitario sono stati segnalati casi delle seguenti reazioni avverse che potrebbero verificarsi anche durante il trattamento con avelumab: insufficienza esocrina pancreatica, malattia celiaca.

Per lo studio EMR107000-003 condotto sulla popolazione con MCC, dei 204 pazienti (88 dalla parte A e 116 dalla parte B) con almeno un risultato valido per gli anticorpi antifarmaco (anti-drug antibodies, ADA) in qualsiasi punto temporale, trattati con avelumab 10 mg/kg con infusione endovenosa ogni 2 settimane, 189 (79 dalla parte A e 110 dalla parte B) erano valutabili per gli ADA correlati al trattamento e 16 (8,5%) (7 dalla parte A e 9 dalla parte B) sono risultati positivi.

Per lo studio B9991001 nella popolazione UC, dei 344 pazienti con almeno un risultato ADA valido in qualsiasi punto temporale, trattati con avelumab 10 mg/kg con infusione endovenosa ogni 2 settimane più BSC, 325 erano valutabili per gli ADA correlati al trattamento e 62 (19,1%) sono risultati positivi.

Per lo studio B9991002 e per lo studio B9991003 nella popolazione RCC, dei 480 pazienti con almeno un risultato ADA valido in qualsiasi punto temporale, trattati con avelumab 10 mg/kg con infusione endovenosa ogni 2 settimane in associazione con axitinib 5 mg due volte al giorno, 453 erano valutabili per gli ADA correlati al trattamento e 66 (14,6%) sono risultati positivi.

Complessivamente, a seguito dello sviluppo di anticorpi anti-avelumab, non vi è stata alcuna evidenza di alterazione del profilo farmacocinetico, aumentata incidenza di reazioni all'infusione o effetti sull'efficacia. L'impatto degli anticorpi neutralizzanti (nAb) non è noto.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l'Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Tre pazienti hanno ricevuto dosi superiori del 5%-10% rispetto alla dose raccomandata di Avelumab. I pazienti non hanno manifestato sintomi, non hanno avuto bisogno di alcun trattamento per il sovradosaggio e hanno proseguito la terapia con avelumab.

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di reazioni avverse. Il trattamento è di tipo sintomatico.

3 anni

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere diluito e somministrato immediatamente dopo l'apertura.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso della soluzione diluita è stata dimostrata come segue:

Preparato per infusione	Conservazione a 2°C-8°C protetta dalla luce	Conservazione a 20°C-25°C in ambiente illuminato
Cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%)	96 ore	72 ore
Cloruro di sodio 4,5 mg/mL (0,45%)	24 ore	24 ore

Dal punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione diluita deve essere somministrata immediatamente.

Se non viene usata immediatamente, l'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso.

Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione, vedere paragrafo 6.3.

Mannitolo (E421)

Acido acetico glaciale

Polisorbato 20 (E432)

Sodio idrossido

Acqua per preparazioni iniettabili