Azacitidina Betapharm

Azacitidina betapharm è indicato per il trattamento di pazienti adulti non eleggibili al trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) con:

Il trattamento con Azacitidina betapharm deve essere iniziato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell'impiego di agenti chemioterapici. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici contro nausea e vomito.

La dose iniziale raccomandata per il primo ciclo di trattamento di tutti i pazienti, indipendentemente dai valori ematologici di laboratorio al basale, è di 75 mg/m² di superficie corporea, iniettata per via sottocutanea, ogni giorno per 7 giorni, cui deve seguire una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni).

Si raccomanda un trattamento minimo di 6 cicli. Il trattamento deve proseguire fino a che il paziente continui a trarne vantaggio o fino alla progressione della malattia.

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della risposta/tossicità ematologica e della tossicità renale (vedere paragrafo 4.4); può rendersi necessario rimandare l'inizio del ciclo successivo o ridurre la dose come descritto di seguito.

Prima di iniziare la terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere condotti i test per la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Un emocromo completo deve essere effettuato prima di iniziare la terapia e quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso, almeno prima di ogni ciclo di trattamento.

La tossicità ematologica è definita dalla conta (emocromo) più bassa riscontrata in un determinato ciclo (nadir) se le piastrine sono ≤50,0 × 10⁹/L e/o la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è ≤1 × 10⁹/L.

Il recupero è definito come un aumento (rispetto alla conta al nadir) della/e linea/e cellulare/i interessata/e dalla tossicità ematologica pari almeno alla metà della differenza tra conta al nadir e conta al basale più la conta al nadir (vale a dire emocromo al recupero ≥ conta al nadir + (0,5 × [conta al basale – conta al nadir]).

Qualora si riscontri tossicità ematologica in seguito al trattamento con Azacitidina betapharm, il successivo ciclo terapeutico deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell'ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente. Dopo l'aggiustamento della dose, la durata del ciclo deve essere nuovamente pari a 28 giorni.

* Recupero = conte ≥ conta al nadir + (0,5 × [conta al basale – conta al nadir])

Dopo il trattamento con Azacitidina betapharm, se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è ≤50 %, oppure superiore al 50 % ma con un miglioramento della differenziazione di qualsiasi linea cellulare, il ciclo successivo non deve essere posticipato e non deve essere condotto alcun aggiustamento della dose.

Se la riduzione di leucociti, ANC o piastrine rispetto ai valori precedenti il trattamento è superiore al 50 %, senza alcun miglioramento nella differenziazione della linea cellulare, il successivo ciclo terapeutico con Azacitidina betapharm deve essere posticipato fino al recupero della conta piastrinica e dell'ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, se non si è ottenuto un recupero entro 14 giorni, la cellularità midollare deve essere determinata. Se la cellularità midollare è >50 % non deve essere effettuato alcun aggiustamento della dose. Se la cellularità midollare è ≤50 %, il trattamento deve essere posticipato e la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente:

* Recupero = conte ≥ conta al nadir + (0,5 × [conta al basale – conta al nadir])

Dopo l'aggiustamento della dose, la durata del ciclo deve essere nuovamente pari a 28 giorni.

Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose specifico negli anziani. Dal momento che i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzionalità renale ridotta, può essere utile il monitoraggio della funzionalità renale.

Azacitidina può essere somministrata a pazienti con compromissione renale senza alcun aggiustamento della dose iniziale (vedere paragrafo 5.2). Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico fino a meno di 20 mmol/L, la dose deve essere ridotta del 50 % nel ciclo successivo. In caso di aumenti inspiegabili della creatinina sierica o del valore dell'azoto ureico nel sangue (BUN) ≥2 volte ai valori al basale e al limite superiore della norma (ULN), il ciclo successivo deve essere posticipato fino a che i valori non siano tornati alla norma o ai valori al basale e la dose deve essere ridotta del 50 % nel ciclo di trattamento successivo (vedere paragrafo 4.4).

Non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con severa compromissione epatica d'organo devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per gli eventi avversi. Non si raccomanda alcuna modifica specifica della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica prima dell'inizio del trattamento; le successive modifiche della dose devono basarsi sui valori ematologici di laboratorio. Azacitidina betapharm è controindicato nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

La sicurezza e l'efficacia di Azacitidina betapharm nei bambini di età compresa tra 0 e 17 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Azacitidina betapharm è per uso sottocutaneo. La soluzione ricostituita di Azacitidina betapharm deve essere iniettata per via sottocutanea nella parte superiore del braccio, nella coscia o nell'addome. Le sedi di iniezione devono essere alternate a rotazione. Le iniezioni successive devono essere somministrate a distanza di almeno 2,5 cm dalla sede precedente e mai in aree sensibili, livide, arrossate o indurite.

Dopo la ricostituzione, la sospensione non deve essere filtrata. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafo 4.4).

Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento con Azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia, in particolare durante i primi 2 cicli (vedere paragrafo 4.8). Un emocromo completo deve essere effettuato quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso almeno prima di ogni ciclo di trattamento. Dopo la somministrazione della dose raccomandata per il primo ciclo, la dose per i cicli successivi deve essere ridotta o la somministrazione ritardata in base alle conte al nadir e alla risposta ematologica (vedere paragrafo 4.2). I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I pazienti e i medici devono anche prestare attenzione ai segni e ai sintomi di emorragia.

Non sono stati condotti studi formali in pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con elevata massa tumorale dovuta a metastasi, sono stati riferiti epatopatia progressiva che porta al coma epatico e decesso durante il trattamento con azacitidina, in particolare nei pazienti con albumina sierica al basale <30 g/L. Azacitidina è controindicata nei pazienti con tumori epatici maligni in stadio avanzato (vedere paragrafo 4.3).

Nei pazienti trattati con azacitidina per via endovenosa in associazione con altri agenti chemioterapici sono state riferite anomalie renali, che possono andare da un aumento della creatinina sierica fino all'insufficienza renale e al decesso. Inoltre, 5 soggetti con leucemia mieloide cronica (LMC) trattati con azacitidina ed etoposide hanno sviluppato acidosi tubulare renale, definita come calo del bicarbonato sierico a valori <20 mmol/L in associazione con urine alcaline e ipopotassiemia (potassio sierico <3 mmol/L). Qualora si verificassero riduzioni inspiegabili dei livelli di bicarbonato sierico (<20 mmol/L) o aumenti della creatinina sierica o del BUN, la dose deve essere ridotta o la somministrazione ritardata (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente al medico curante la comparsa di oliguria e anuria.

Sebbene non siano state osservate differenze clinicamente rilevanti nella frequenza delle reazioni avverse tra i soggetti con funzionalità renale normale rispetto a coloro con compromissione renale, i pazienti con compromissione renale devono essere sottoposti a stretto monitoraggio della tossicità, in quanto azacitidina e/o i suoi metaboliti sono escreti principalmente tramite i reni (vedere paragrafo 4.2).

Prima di iniziare la terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere condotti i test per la funzionalità epatica, la creatinina sierica e il bicarbonato sierico. Un emocromo completo deve essere effettuato prima di iniziare la terapia e quando necessario per monitorare la risposta e la tossicità; in ogni caso, almeno prima di ogni ciclo di trattamento, vedere anche paragrafo 4.8.

I pazienti con anamnesi di severa insufficienza cardiaca congestizia, patologia cardiaca clinicamente instabile o patologia polmonare sono stati esclusi dagli studi di registrazione pivotal (AZA PH GL 2003 CL 001 e AZA-AML-001); pertanto, in questi pazienti la sicurezza e l'efficacia di azacitidina non sono state accertate. I dati recenti di uno studio clinico in pazienti con anamnesi nota di patologia cardiovascolare o polmonare hanno mostrato un aumento significativo dell'incidenza di eventi cardiaci con azacitidina (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda pertanto cautela nella prescrizione di azacitidina a questi pazienti. Deve essere presa in considerazione una valutazione cardiopolmonare prima e durante il trattamento.

Sono stati osservati casi di fascite necrotizzante, anche con esito fatale, in pazienti trattati con azacitidina. La terapia con azacitidina deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante, e deve essere immediatamente istituito un trattamento appropriato.

I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti e di adottare le precauzioni appropriate.

In base ai dati in vitro, il metabolismo di azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), dalle UDP-glucuronosiltransferasi (UGT), sulfotransferasi (SULT) e glutatione transferasi (GST); le interazioni in vivo correlate a questi enzimi metabolizzanti sono pertanto considerate improbabili.

Sono improbabili effetti clinicamente significativi di azacitidina sugli enzimi del citocromo P450 sia in senso inibitorio che induttivo (vedere paragrafo 5.2).

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Le donne potenzialmente fertili e gli uomini devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.

I dati relativi all'uso di Azacitidina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sui topi hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo di azione, azacitidina non deve essere usata durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con azacitidina.

Per ogni caso specifico, i vantaggi del trattamento devono essere valutati in rapporto ai possibili rischi per il feto.

Non è noto se azacitidina/metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa delle reazioni avverse potenzialmente gravi a carico del neonato/lattante allattato al seno, l'allattamento con latte materno è controindicato durante la terapia con azacitidina.

Non sono disponibili dati nella specie umana sugli effetti di azacitidina sulla fertilità. Negli animali sono state documentate reazioni avverse sulla fertilità maschile con l'uso di azacitidina (vedere paragrafo 5.3). I pazienti di sesso maschile devono essere istruiti in merito alla necessità di non procreare durante il trattamento e di fare uso di contraccettivi efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti di sesso maschile devono essere invitati a richiedere informazioni sulla conservazione dello sperma.

Azacitidina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Con l'uso di azacitidina è stato osservato affaticamento. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di guida di veicoli o uso di macchinari.

Le reazioni avverse gravi più comuni riscontrate nello studio pivotal (AZA PH GL 2003 CL 001) hanno incluso neutropenia febbrile (8,0 %) e anemia (2,3 %), che sono state riferite anche negli studi di supporto (CALGB 9221 e CALGB 8921). Altre reazioni avverse gravi riportate durante questi 3 studi hanno incluso infezioni quali sepsi neutropenica (0,8 %) e polmonite (2,5 %) (alcune ad esito fatale), trombocitopenia (3,5 %), reazioni di ipersensibilità (0,25 %) ed eventi emorragici (ad es. emorragia cerebrale [0,5 %], emorragia gastrointestinale [0,8 %] ed emorragia endocranica [0,5 %]).

Le reazioni avverse più comunemente osservate con il trattamento con Azacitidina sono state reazioni ematologiche (71,4 %) comprendenti trombocitopenia, neutropenia e leucopenia (generalmente di grado da 3 a 4), eventi gastrointestinali (60,6 %) comprendenti nausea e vomito (generalmente di grado da 1 a 2) o reazioni in corrispondenza della sede di somministrazione (77,1 %; generalmente di grado da 1 a 2).

Le reazioni avverse gravi più comuni (≥10 %) riscontrate nello studio AZA-AML-001 all'interno del braccio di trattamento con azacitidina hanno incluso neutropenia febbrile (25,0 %), polmonite (20,3 %) e piressia (10,6 %). Altre reazioni avverse gravi meno frequentemente segnalate nel braccio di trattamento con azacitidina hanno incluso sepsi (5,1 %), anemia (4,2 %), sepsi neutropenica (3,0 %), infezione del tratto urinario (3,0 %), trombocitopenia (2,5 %), neutropenia (2,1 %), cellulite (2,1 %), capogiri (2,1 %) e dispnea (2,1 %).

Le reazioni avverse più comunemente segnalate (≥30 %) con il trattamento con azacitidina sono state eventi gastrointestinali, inclusa costipazione (41,9 %), nausea (39,8 %) e diarrea (36,9 %) (di solito di grado da 1 a 2), patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione incluse piressia (37,7 %, di solito di grado da 1 a 2) ed eventi ematologici, comprendenti neutropenia febbrile (32,2 %) e neutropenia (30,1 %) (di solito di grado da 3 a 4).

La seguente tabella 1 contiene le reazioni avverse associate al trattamento con azacitidina, derivate dai principali studi clinici condotti nelle SMD e nell'LMA e dalla sorveglianza post-marketing.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse sono riportate nella tabella seguente secondo la frequenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali.

Tabella 1: Reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate nei pazienti con SMD o LMA trattati con azacitidina (studi clinici e post-marketing)

* = sono stati riportati rari casi a esito fatale

Le reazioni avverse ematologiche riportate più comunemente (≥10 %) in associazione al trattamento con azacitidina comprendono anemia, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e leucopenia, generalmente di grado 3 o 4. Il rischio che si verifichino tali eventi è maggiore nei primi 2 cicli, dopo i quali si manifestano con frequenza minore nei pazienti con recupero della funzionalità ematologica. La maggior parte delle reazioni avverse ematologiche è stata gestita con il monitoraggio di routine dell'emocromo completo, con la posticipazione della somministrazione di azacitidina nel ciclo successivo, e con la profilassi antibiotica e/o il supporto con fattori di crescita (ad es. G-CSF) in presenza di neutropenia e trasfusioni in caso di anemia o trombocitopenia, secondo necessità.

La mielosoppressione può indurre neutropenia e un aumento del rischio di infezioni. Nei pazienti trattati con azacitidina sono state riferite reazioni avverse gravi, come sepsi, inclusa sepsi neutropenica, e polmonite, alcune a esito fatale. Le infezioni possono essere gestite utilizzando antinfettivi più un trattamento di supporto con fattori di crescita (ad es. G-CSF) in caso di neutropenia.

In pazienti trattati con azacitidina si possono manifestare emorragie. Sono state riportate reazioni avverse gravi, come emorragia gastrointestinale ed emorragia endocranica. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di emorragia, in particolare coloro che presentano trombocitopenia preesistente o correlata al trattamento.

Nei pazienti trattati con azacitidina sono state riferite reazioni gravi di ipersensibilità. In caso di reazione simil-anafilattica, il trattamento con azacitidina deve essere interrotto immediatamente e una terapia sintomatica appropriata deve essere avviata.

La maggior parte delle reazioni avverse a carico della cute e del tessuto sottocutaneo si è verificata in corrispondenza della sede di iniezione. Negli studi pivotal, nessuna di tali reazioni avverse ha reso necessaria la sospensione del trattamento con azacitidina, né una riduzione della dose di azacitidina. La maggior parte delle reazioni avverse si è manifestata durante i primi 2 cicli, mentre nei cicli successivi si è osservata una tendenza alla diminuzione. Le reazioni avverse sottocutanee, quali eruzione cutanea/infiammazione/prurito in corrispondenza della sede di iniezione, eruzione cutanea, eritema e lesioni cutanee possono rendere necessario un trattamento concomitante con medicinali quali antistaminici, corticosteroidi e medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS). Queste reazioni cutanee devono essere distinte dalle infezioni dei tessuti molli, che talvolta compaiono nella sede di iniezione. Sono state osservate infezioni dei tessuti molli, incluse cellulite e fascite necrotizzante, in rari casi con esito fatale, con azacitidina nel contesto post-marketing. Per la gestione clinica delle reazioni avverse infettive, vedere paragrafo 4.8 Infezioni.

Le reazioni avverse gastrointestinali associate al trattamento con azacitidina riferite più comunemente sono state costipazione, diarrea, nausea e vomito. Tali reazioni avverse sono state gestite con un trattamento sintomatico con antiemetici in caso di nausea e vomito, antidiarroici in caso di diarrea e lassativi e/o emollienti in caso di costipazione.

Nei pazienti trattati con azacitidina sono stati riferiti casi di anomalie renali, che possono andare da un aumento della creatinina sierica ed ematuria all'acidosi tubulare renale, all'insufficienza renale e al decesso (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con estesa massa tumorale dovuta a metastasi, sono stati riferiti rari casi di insufficienza epatica, epatopatia progressiva che porta al coma epatico e decesso durante il trattamento con azacitidina (vedere paragrafo 4.4).

I dati di uno studio clinico che consentiva l'arruolamento di pazienti con anamnesi nota di patologia cardiovascolare o polmonare hanno mostrato un aumento statisticamente significativo di eventi cardiaci nei pazienti con LMA di nuova diagnosi trattati con azacitidina (vedere paragrafo 4.4).

Sono disponibili informazioni di sicurezza limitate con azacitidina in pazienti di età ≥85 anni (14 [5,9 %] pazienti ≥85 anni di età nello studio AZA-AML-001).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Nell'ambito degli studi clinici è stato riferito un caso di sovradosaggio con Azacitidina. Un paziente ha manifestato diarrea, nausea e vomito dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di circa 290 mg/m², pari a quasi 4 volte la dose iniziale raccomandata.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio dell'emocromo e deve ricevere una terapia di supporto, secondo necessità. Non è noto alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio con azacitidina.

3 anni.

È stato dimostrato che, quando Azacitidina betapharm viene ricostituito utilizzando acqua per preparazioni iniettabili che non è stata refrigerata, la stabilità chimica e fisica durante l'uso del medicinale ricostituito è di 45 minuti a 25 °C e di 8 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C.

Il periodo di validità del medicinale ricostituito può essere prolungato se la ricostituzione avviene con acqua refrigerata per preparazioni iniettabili (tra 2 °C e 8 °C). Quando Azacitidina betapharm viene ricostituito utilizzando acqua refrigerata per preparazioni iniettabili (tra 2 °C e 8 °C), la stabilità chimica e fisica durante l'uso del medicinale ricostituito è stata dimostrata a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C per 22 ore.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente. Se il medicinale non viene usato immediatamente, l'utente è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso; la durata di conservazione non deve superare le 8 ore a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C quando la ricostituzione avviene con acqua per preparazioni iniettabili non refrigerata oppure non deve superare le 22 ore quando la ricostituzione avviene con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (tra 2 °C e 8 °C).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.