Aprepitant Accord

Prevenzione della nausea e del vomito associati a chemioterapia oncologica altamente e moderatamente emetogena in adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età.

Aprepitant Accord 125/80 mg viene somministrato nel contesto di una terapia di associazione

Aprepitant Accord viene somministrato per 3 giorni nel contesto di un regime terapeutico che comprende un corticosteroide ed un antagonista 5-HT₃. La dose raccomandata è di 125 mg per via orale in monosomministrazione giornaliera un'ora prima di iniziare la chemioterapia al giorno 1 e di 80 mg per via orale in monosomministrazione giornaliera nei giorni 2 e 3 al mattino.

I seguenti regimi terapeutici sono raccomandati negli adulti per la prevenzione di nausea e vomito associati con la chemioterapia oncologica emetogena:

Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al giorno 1

e al mattino nei giorni dal 2 al 4. La dose del desametasone tiene conto delle interazioni tra i principi attivi.

Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico al giorno 1.

La dose del desametasone tiene conto delle interazioni tra i principi attivi.

Aprepitant Accord viene somministrato per 3 giorni nel contesto di un regime terapeutico che comprende un antagonista 5-HT₃. La dose raccomandata per Aprepitant Accord in capsule è di 125 mg per via orale al giorno 1 e 80 mg per via orale nei giorni 2 e 3. Aprepitant Accord viene somministrato per via orale 1 ora prima della chemioterapia nei giorni 1, 2 e 3. Se la chemioterapia non viene somministrata nei giorni 2 e 3, Aprepitant Accord deve essere somministrato al mattino. Per informazioni sul dosaggio più appropriato vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) dell'antagonista 5-HT₃ prescelto. Se insieme a Aprepitant Accord viene co-somministrato un corticosteroide, come ad esempio il desametasone, la dose del corticosteroide deve essere somministrata al 50 % della dose usuale (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

La sicurezza e l'efficacia della capsula da 80 mg e della capsula da 125 mg non sono state dimostrate in bambini di età inferiore ai 12 anni. Non ci sono dati disponibili.

I dati di efficacia sull'associazione con altri corticosteroidi ed antagonisti della 5-HT3 sono limitati. Per ulteriori informazioni sulla co-somministrazione con i corticosteroidi, vedere paragrafo 4.5. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali antagonisti 5-HT3 co-somministrati.

Non è richiesto aggiustamento della dose per gli anziani (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto aggiustamento della dose in relazione al sesso (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario l'aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale o per i pazienti con patologia renale allo stadio terminale sottoposti ad emodialisi (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve. Vi sono dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e non vi è nessun dato nei pazienti con compromissione epatica grave. Aprepitant deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Per uso orale

Le capsule rigide devono essere deglutite intere.

Aprepitant Accord può essere assunto con o senza cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Co-somministrazione con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.5).

Vi sono dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e nessun dato nei pazienti con compromissione epatica grave. In questi pazienti Aprepitant Accord deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.2).

Aprepitant Accord deve essere utilizzato con cautela in pazienti in terapia orale concomitante con principi attivi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, alcaloidi derivati dall'ergot, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.5). Inoltre la somministrazione concomitante con irinotecan deve essere affrontata con grande cautela in quanto l'associazione può dare luogo ad un incremento della tossicità.

Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il rapporto internazionale normalizzato (International Normalised Ratio, INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con Aprepitant Accord e per 14 giorni dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con Aprepitant Accord (vedere paragrafo 4.5).

L'efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e 28 giorni dopo la

somministrazione di Aprepitant Accord. Nel corso del trattamento con Aprepitant Accord e per 2 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Aprepitant Accord devono essere utilizzati metodi di contraccezione alternativi non ormonali sostitutivi (vedere paragrafo 4.5).

Aprepitant Accord capsule contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Aprepitant Accord capsule contiene sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

L'aprepitant (125 mg/80 mg) è un substrato, un moderato inibitore ed un induttore del CYP3A4. L'aprepitant è anche un induttore del CYP2C9. Durante il trattamento con Aprepitant Accord vi è una inibizione del CYP3A4. Dopo la conclusione del trattamento, Aprepitant Accord causa una lieve transitoria induzione del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione. L'aprepitant non sembra interagire con la glicoproteina-P di trasporto, come suggerito dalla mancanza di interazione tra aprepitant e digossina.

In qualità di inibitore moderato del CYP3A4, l'aprepitant (125 mg/80 mg) può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei principi attivi somministrati in concomitanza e metabolizzati dal CYP3A4 stesso. L'esposizione totale dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale in concomitanza può aumentare fino a circa 3 volte durante il trattamento di 3 giorni con Aprepitant Accord; si prevede che l'effetto atteso dell'aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa sia di minore entità. Aprepitant Accord non deve essere utilizzato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride (vedere paragrafo 4.3). L'inibizione del CYP3A4 da parte dell'aprepitant può produrre concentrazioni plasmatiche elevate di questi principi attivi e pertanto può provocare reazioni gravi e pericolose per la vita. Si consiglia cautela nel corso della somministrazione concomitante di Aprepitant Accord e dei principi attivi somministrati per via orale metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con un range terapeutico ristretto, quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere paragrafo 4.4).

Desametasone: la dose orale abituale di desametasone deve essere ridotta di circa il 50 % in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con Aprepitant Accord 125 mg/80 mg. La dose di desametasone negli studi clinici su nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV) è stata scelta tenendo conto delle interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.2). Aprepitant, somministrato con un regime terapeutico di 125 mg con 20 mg di desametasone in associazione per via orale al giorno 1, ed Aprepitant somministrato alla dose di 80 mg/die con 8 mg di desametasone in associazione per via orale dal giorno 2 al giorno 5, ha aumentato la AUC di desametasone, un substrato del CYP3A4, di 2,2 volte nei giorni 1 e 5.

Metilprednisolone: la dose abituale di metilprednisolone per via endovenosa deve essere ridotta di circa il 25 % e la dose orale abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 50 % in caso di somministrazione concomitante di regime terapeutico con Aprepitant Accord 125 mg/80 mg. Aprepitant, in caso di somministrazione nel contesto di un regime terapeutico di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die nei giorni 2 e 3, ha aumentato la AUC del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte al giorno 1 e di 2,5 volte al giorno 3, quando il metilprednisolone è stato somministrato in concomitanza per via endovenosa a dosi di 125 mg al giorno 1 e per via orale a dosi di 40 mg nei giorni 2 e 3.

Nel corso del trattamento continuato con metilprednisolone, l'AUC di metilprednisolone può subire una riduzione tardiva entro le 2 settimane dopo l'inizio della dose di aprepitant, a causa dell'effetto induttore di aprepitant sul CYP3A4. È prevedibile che tale effetto risulti più pronunciato con la somministrazione di metilprednisolone per via orale.

Negli studi di farmacocinetica aprepitant, quando somministrato con un regime terapeutico di 125 mg/die al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, non ha modificato la farmacocinetica di docetaxel somministrato endovena al giorno 1 o di vinorelbina somministrata endovena al giorno 1 o al giorno 8. Poiché l'effetto di aprepitant sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via orale è superiore all'effetto di aprepitant sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa, un'interazione con i medicinali chemioterapici somministrati per via orale metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (ad es. etoposide, vinorelbina) non può essere esclusa. Si consiglia cautela ed è appropriato un ulteriore monitoraggio nei pazienti ai quali vengono somministrati medicinali metabolizzati principalmente o in parte dal CYP3A4 (vedere paragrafo 4.4). Eventi post-marketing di neurotossicità, una reazione avversa potenziale dell'ifosfamide, sono stati riportati dopo la somministrazione concomitante di aprepitant e ifosfamide.

Durante il regime terapeutico di 3 giorni per il trattamento della CINV, ci si aspetta un transitorio moderato aumento seguito da una lieve diminuzione dell'esposizione di immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). In considerazione della breve durata del regime terapeutico di 3 giorni e delle limitate variazioni tempo-dipendenti dell'esposizione, non è raccomandata una riduzione della dose degli immunosoppressori durante i 3 giorni di co-somministrazione con Aprepitant Accord.

Gli effetti potenziali dell'aumento delle concentrazioni di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate attraverso il CYP3A4 (alprazolam, triazolam) devono essere presi in considerazione in caso di somministrazione concomitante di questi medicinali con Aprepitant Accord (125 mg/80 mg).

Aprepitant ha aumentato l'AUC di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4, di 2,3 volte al giorno 1 e di 3,3 volte al giorno 5, quando una dose singola di 2 mg di midazolam è stata somministrata al giorno 1 ed al giorno 5 di un corso di terapia con aprepitant 125 mg al giorno 1 e 80 mg/die nei giorni dal 2 al 5.

In un altro studio con la somministrazione endovenosa di midazolam, aprepitant è stato somministrato alla dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, e 2 mg di midazolam sono stati somministrati per via endovenosa prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con aprepitant ed ai giorni 4, 8, e 15. Aprepitant ha aumentato la AUC di midazolam del 25% al giorno 4 mentre l'ha ridotta del 19% al giorno 8 e del 4% al giorno 15. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico.

In un terzo studio con la somministrazione di midazolam per via endovenosa ed orale, aprepitant è stato somministrato alla dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3 insieme a ondansetron 32 mg al giorno 1, desametasone 12 mg al giorno 1 e 8 mg ai giorni 2-4. Questa associazione (aprepitant, ondansetron e desametasone) ha diminuito l'AUC di midazolam per via orale del 16 % al giorno 6, del 9 % al giorno 8, del 7 % al giorno 15 e del 17 % al giorno 22. Questi effetti non sono stati ritenuti importanti dal punto di vista clinico.

Un ulteriore studio è stato completato con la somministrazione endovenosa di midazolam ed aprepitant. 2 mg di midazolam per via endovenosa sono stati somministrati 1 ora dopo la somministrazione per via orale di una dose singola di aprepitant 125 mg. La AUC plasmatica di midazolam è aumentata di 1,5 volte. Questo effetto non è stato considerato clinicamente importante.

Come induttore lieve del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronidazione, l'aprepitant può diminuire le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati attraverso queste vie metaboliche entro le due settimane successive all'inizio del trattamento. Questo effetto può risultare evidente solo dopo la fine del trattamento di 3 giorni con Aprepitant Accord. Per i substrati del CYP2C9 e del CYP3A4 l'induzione è transitoria con effetto massimo a 3-5 giorni dopo la conclusione del trattamento di 3 giorni con Aprepitant Accord. L'effetto viene mantenuto per alcuni giorni, per poi diminuire lentamente e risultare clinicamente non significativo dopo due settimane dopo la fine del trattamento con Aprepitant Accord. Una lieve induzione della glucuronidazione viene anche osservata con 80 mg di aprepitant per via orale somministrato per 7 giorni. Vi è carenza di dati riguardo agli effetti sul CYP2C8 ed il CYP2C19. Si consiglia cautela in caso di somministrazione di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina od altri principi attivi noti per essere metabolizzati dal CYP2C9 in questo intervallo temporale.

Nei pazienti in terapia cronica con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato durante il trattamento con Aprepitant Accord e per 2 settimane dopo ogni ciclo di trattamento di 3 giorni con Aprepitant Accord per nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere paragrafo 4.4). Quando una dose singola da 125 mg di Aprepitant è stata somministrata al giorno 1 ed una dose di 80 mg/die è stata somministrata ai giorni 2 e 3 in persone sane stabilizzate con terapia cronica con warfarin, non vi è stato alcun effetto di aprepitant sulle AUC plasmatiche del R(+) o dell'(S-) warfarin determinate al giorno 3; c'è stato tuttavia un decremento del 34 % della concentrazione di valle dell'S(-) warfarin (un substrato del CYP2C9), accompagnata da una diminuzione del 14 % dell'INR 5 giorni dopo il termine del trattamento con aprepitant.

Aprepitant, in caso di somministrazione ad una dose di 125 mg al giorno 1 e di 80 mg/die ai giorni 2 e 3, ha diminuito l'AUC della tolbutamide (un substrato del CYP2C9) del 23 % al giorno 4, del 28 % al giorno 8, e del 15% al giorno 15, quando una dose singola di tolbutamide 500 mg è stata somministrata per via orale prima della somministrazione del ciclo terapeutico di 3 giorni con aprepitant ed ai giorni 4, 8 e 15.

L'efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta nel corso e per 28 giorni dopo la somministrazione di Aprepitant Accord. Nel corso del trattamento con Aprepitant Accord e per 2 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Aprepitant Accord devono essere utilizzati metodi di contraccezione non ormonali alternativi.

In uno studio clinico, sono state somministrate dosi singole di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e noretindrone dal giorno 1 fino al giorno 21 in concomitanza con aprepitant, in un regime di 125 mg al giorno 8 e 80 mg/die nei giorni 9 e 10 con ondansetron 32 mg per via endovenosa al giorno 8 e desametasone orale somministrato in dosi di 12 mg al giorno 8 e 8 mg/die nei giorni 9, 10 e 11.

Durante i giorni 9 fino a 21 in questo studio vi è stata una diminuzione fino al 64 % delle concentrazioni di valle di etinilestradiolo e diminuzione fino al 60 % delle concentrazioni di valle del noretindrone.

In studi clinici di interazione, l'aprepitant non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrodolasetron (il metabolita attivo di dolasetron).

La somministrazione concomitante di Aprepitant Accord con principi attivi inibitori dell'attività del CYP3A4 (es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, e inibitori della proteasi) deve essere considerata con cautela, poiché ci si aspetta che l'associazione dia luogo ad un aumento di diverse volte delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere paragrafo 4.4).

La somministrazione concomitante di Aprepitant Accord con principi attivi forti induttori dell'attività del CYP3A4 (es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital) deve essere evitata poiché l'associazione dà luogo a riduzioni delle concentrazioni plasmatiche dell'aprepitant che possono risultare in una minore efficacia di Aprepitant Accord. La somministrazione concomitante di Aprepitant Accord con preparati a base di erbe contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non è raccomandata.

Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 125 mg al giorno 5 di un ciclo di terapia di 10 giorni con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, alla dose di 400 mg/die, l'AUC di aprepitant è aumentata di circa 5 volte e la sua emivita media terminale è aumentata di circa 3 volte.

Con la somministrazione di una dose singola di aprepitant da 375 mg al giorno 9 di un ciclo di terapia di 14 giorni con 600 mg/die di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, l'AUC dell'aprepitant è diminuita del 91% e l'emivita media terminale è diminuita del 68 %.

Gli studi di interazione sono stati condotti soltanto sugli adulti

L'efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di Aprepitant Accord. Nel corso del trattamento con Aprepitant Accord e per 2 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Aprepitant Accord devono essere utilizzati metodi di contraccezione non ormonali alternativi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di aprepitant durante la gravidanza. Il potenziale di tossicità riproduttiva di aprepitant non è stato pienamente caratterizzato, in quanto durante gli studi sugli animali non sono stati raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici alla dose di 125 mg/80 mg nell'uomo. Questi studi non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Gli effetti potenziali sulla riproduzione delle alterazioni della regolazione delle neurochine non sono noti. Aprepitant Accord non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

L'aprepitant viene escreto nel latte dei ratti durante la lattazione. Non è noto se l'aprepitant viene escreto nel latte umano; l'allattamento non è pertanto raccomandato durante la terapia con Aprepitant Accord.

I possibili effetti di aprepitant sulla fertilità non sono stati pienamente caratterizzati in quanto durante gli studi sugli animali non sono stati raggiunti livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell'uomo. Questi studi sulla fertilità non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti in relazione a performance di accoppiamento, fertilità, sviluppo embrio/fetale, o conta e motilità degli spermatozoi (vedere paragrafo 5.3).

Aprepitant Accord può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli, di andare in bicicletta o di usare macchinari. Capogiri e stanchezza possono insorgere dopo la somministrazione di Aprepitant Accord (vedere paragrafo 4.8).

Il profilo di sicurezza di Aprepitant è stato valutato in circa 6.500 adulti in più di 50 studi e in 184 bambini e adolescenti in 2 studi clinici pediatrici pilota.

Le reazioni avverse più comuni segnalate con un'incidenza maggiore negli adulti trattati con aprepitant rispetto al trattamento con la terapia standard in pazienti che ricevevano chemioterapia altamente emetogena (HEC) sono state: singhiozzo (4,6 % versus 2,9 %), aumento della alanina amino transferasi (ALT) (2,8 % versus 1,1 %), dispepsia (2,6 % versus 2,0 %), stipsi (2,4 % versus 2,0 %), cefalea (2,0 % versus 1,8 %), e diminuzione dell'appetito (2,0 % versus 0,5 %). La reazione avversa più comune riportata con incidenza superiore nei pazienti trattati con aprepitant rispetto alla terapia standard in pazienti che ricevevano chemioterapia moderatamente emetogena (MEC) è stata la stanchezza (1,4 % versus 0,9 %).

Le reazioni avverse più comuni riportate con una incidenza maggiore nei pazienti pediatrici trattati con aprepitant rispetto al regime di controllo contestualmente alla somministrazione di chemioterapia oncologica emetogena sono state singhiozzo (3,3% vs. 0,0%) e rossore (1,1% vs. 0,0%).

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in un'analisi proveniente dagli studi con HEC e con MEC con incidenza maggiore con aprepitant rispetto a quella riportata con terapia standard negli adulti o nei pazienti pediatrici o nell'uso post-marketing. Le categorie di frequenza fornite nella tabella sono basate sugli studi effettuati negli adulti; le frequenze osservate negli studi pediatrici sono state simili o più basse, a meno che non sia riportato nella tabella. Alcune ADR meno comuni nella popolazione adulta non sono state osservate negli studi pediatrici.

Le frequenze sono definite come: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1.000, < 1/100); raro (> 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

† Nausea e vomito erano parametri di efficacia nei primi 5 giorni successivi al trattamento chemioterapico e sono stati riportati come eventi avversi solo successivamente.

In caso di sovradosaggio, il trattamento con Aprepitant Accord deve essere interrotto, il paziente va monitorato e devono essere prese misure di supporto generali. A causa degli effetti antiemetici di aprepitant, l'emesi indotta da un medicinale può non risultare efficace.

Aprepitant non può essere rimosso con l'emodialisi.

30 mesi

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.