Alecensa

Il trattamento con Alecensa deve essere proseguito fino a recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o per 2 anni.

Il trattamento con Alecensa deve essere proseguito fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

In caso di dimenticanza di una dose di Alecensa, questa può essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Se ciò avviene a meno di 6 ore dalla dose successiva, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. Il paziente non deve assumere una dose doppia (due dosi allo stesso tempo) per compensare la dose dimenticata. In caso di vomito dopo la somministrazione di una dose di Alecensa, il paziente deve assumere la dose successiva all'orario stabilito.

La gestione degli eventi avversi potrebbe richiedere la riduzione della dose, la sospensione temporanea o l'interruzione definitiva del trattamento con Alecensa. In base alla tollerabilità, la dose di Alecensa deve essere ridotta con riduzioni di 150 mg, due volte al giorno. Se il paziente non è in grado di tollerare una dose di 300 mg due volte al giorno, il trattamento con Alecensa deve essere interrotto definitivamente.

Le Tabelle 1 e 2 riportano le indicazioni per la modifica della dose.

ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; CPK = creatinfosfochinasi; CTCAE = criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute; ILD = malattia polmonare interstiziale; ULN = limite superiore della norma.

^a Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto (bpm).

Nei pazienti con preesistente compromissione epatica, da lieve (Child-Pugh A) a moderata (Child- Pugh B), non è necessario effettuare alcuna correzione della dose iniziale. I pazienti con preesistente compromissione epatica severa (Child-Pugh C), devono ricevere una dose iniziale di 450 mg, due volte al giorno (dose giornaliera totale di 900 mg) (vedere paragrafo 5.2). Per tutti i pazienti con compromissione epatica, si consiglia un appropriato monitoraggio (ad esempio, marcatori della funzionalità epatica), vedere paragrafo 4.4

Nei pazienti con compromissione renale, da lieve a moderata, non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Alecensa non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa. Tuttavia, poiché l'eliminazione di Alectinib per via renale è trascurabile, nei pazienti con compromissione renale severa non è necessario effettuare alcuna correzione della dose (vedere paragrafo 5.2).

In pazienti anziani di età pari o superiore a 65 anni, i dati limitati su sicurezza ed efficacia di Alecensa non indicano la necessità di effettuare alcuna correzione della dose in tali soggetti (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati su pazienti di età superiore a 80 anni.

Nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età, la sicurezza e l'efficacia di Alecensa non sono state stabilite. Non vi sono dati disponibili.

Sebbene le simulazioni del profilo farmacocinetico di Alecensa non indichino una bassa esposizione nei pazienti di peso corporeo estremo (ossia > 130 kg), alectinib è caratterizzato da un'ampia distribuzione e gli studi clinici condotti su alectinib hanno arruolato soggetti di peso corporeo compreso tra 36,9 e 123 kg. Non vi sono dati disponibili sui pazienti di peso corporeo superiore a 130 kg.

Alecensa è un medicinale per uso orale. Le capsule rigide devono essere ingerite intere, non devono essere aperte, né disciolte e devono essere assunte in corrispondenza dei pasti (vedere paragrafo 5.2).

In pazienti in trattamento con Alecensa, sono stati segnalati casi di anemia emolitica (vedere paragrafo 4.8). Qualora la concentrazione di emoglobina fosse inferiore a 10 g/dL e si sospettasse un'anemia emolitica, interrompere il trattamento con Alecensa e procedere con gli opportuni esami di laboratorio. Se l'anemia emolitica venisse confermata, dopo sua risoluzione, il trattamento con Alecensa andrà ripreso ad una dose ridotta, come illustrato nella Tabella 2 (vedere paragrafo 4.2).

Sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale, nei pazienti maggiormente a rischio (per es., anamnesi positiva per diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale, uso concomitante di medicinali con rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale), trattati con Alectinib. Nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale occorre valutare la possibilità di interrompere il trattamento con Alecensa. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di perforazione gastrointestinale, nonché della necessità di richiedere rapidamente un consulto nel caso in cui si manifestino.

É stata segnalata fotosensibilità ai raggi solari, in associazione alla somministrazione di Alecensa (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere raccomandato di evitare l'esposizione prolungata al sole durante l'assunzione di Alecensa e per almeno 7 giorni dopo l'interruzione del trattamento. Ai pazienti deve essere altresì raccomandato di utilizzare una protezione solare ad ampio spettro contro i raggi ultravioletti A (UVA)/ultravioletti B (UVB) e burro di cacao per le labbra (fattore di protezione [SPF] ≥ 50), per proteggersi dalle scottature solari.

Tossicità embrio-fetale
Alecensa potrebbe arrecare danni al feto, in caso di somministrazione durante la gravidanza. Le pazienti in età fertile, in terapia con Alecensa, devono utilizzare metodi di contraccezione altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 5 settimane dopo la somministrazione dell'ultima dose di Alecensa (vedere paragrafi 4.5, 4.6 e 5.3). I pazienti di sesso maschile con partner femminili in età fertile, devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di Alecensa (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).

Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit congenito di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene 48 mg di sodio per dose giornaliera (1200 mg), equivalente al 2,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Con una dose orale singola da 300 mg di alectinib, la co-somministrazione di dosi orali ripetute da 400 mg/BID di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha indotto un aumento dell'esposizione ad alectinib, con un incremento della C_max e dell'AUC_inf, rispettivamente, di 1,18 e 1,75 volte, e ha ridotto la C_max e l'AUC_inf di M₄, rispettivamente, del 71% e del 25%. L'effetto sull'esposizione combinata ad alectinib e M4 si è rivelato minore, riducendo la C_max del 7% ed aumentando l'AUC_inf di 1,36 volte. In base all'effetto sull'esposizione combinata ad alectinib e M₄, quando Alecensa viene co- somministrato con inibitori del CYP3A, non è necessario effettuare alcuna correzione della dose. Si raccomanda un adeguato monitoraggio dei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A (ivi inclusi, a mero titolo esemplificativo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, nefazodone, succo di pompelmo o arance di Siviglia).

Dosi multiple di esomeprazolo, un inibitore di pompa protonica, 40 mg/die, non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione combinata ad alectinib e M₄. Pertanto, quando Alecensa viene co-somministrato con inibitori di pompa protonica o altri medicinali che determinano un aumento del pH gastrico (per es., H₂ antagonisti o antiacidi), non è necessario effettuare alcuna correzione della dose.

M4 è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Poiché alectinib inibisce la P-gp, si prevede che la somministrazione concomitante con inibitori della P-gp non abbia un effetto rilevante sull'esposizione a M4.

In vitro, alectinib e M4 mostrano una debole attività inibitoria tempo-dipendente su CYP3A4 e, alle concentrazioni cliniche, alectinib mostra uno scarso potenziale di induzione del CYP3A4 e del CYP2B6.

L'impiego di dosi multiple di 600 mg di alectinib non ha influito sull'esposizione a midazolam (2 mg), un substrato sensibile del CYP3A. Pertanto, quando alectinib viene co-somministrato con i substrati del CYP3A, non è necessario effettuare alcuna correzione della dose.

Un rischio di induzione del CYP2B6 e degli enzimi regolati dal recettore X del pregnano (PXR), oltre al CYP3A4, non può essere completamente escluso. L'efficacia dei contraccettivi orali somministrati in concomitanza, potrebbe risultare ridotta.

In vitro alectinib ed il suo principale metabolita attivo, M4, inibiscono il trasportatore di efflusso P-gp. Alectinib e M4 potrebbero quindi, potenzialmente, aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di P-gp co-somministrati. Quando Alecensa viene co-somministrato con i substrati di P-gp (per es., digossina, dabigatran etexilato, topotecan, sirolimus, everolimus, nilotinib e lapatinib), si raccomanda di effettuare un appropriato monitoraggio.

In vitro alectinib e M4 inibiscono il trasportatore di efflusso BCRP. Alectinib e M4 potrebbero quindi, potenzialmente, aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati di BCRP co-somministrati.

Quando Alecensa viene co-somministrato con i substrati di BCRP (per es., metotressato, mitoxantrone, topotecan e lapatinib), si raccomanda di effettuare un appropriato monitoraggio.

Le ADR riportate nella Tabella 3 sono presentate sulla base della classificazione per sistemi e organi e alle categorie di frequenza, secondo la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza e di severità. All'interno di ciascuna classe di frequenza e di severità, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

* Non sono state osservate ADR di Grado 3-4.

** Incluso un evento di Grado 5 (osservato nell'ambito del NSCLC in stadio avanzato).

¹⁾ Inclusi casi di anemia, emoglobina diminuita e anemia normocromica normocitica.

²⁾ Casi segnalati nello studio BO40336 (N = 128).

³⁾ Inclusi casi di disgeusia, ipogeusia e disturbo del gusto.

⁴⁾ Inclusi casi di visione annebbiata, compromissione della visione, mosche volanti nel vitreo , acuità visiva ridotta, astenopia, diplopia, fotofobia e fotopsia.

⁵⁾ Inclusi casi di bradicardia e bradicardia sinusale.

⁶⁾ Inclusi casi di stomatite e ulcerazione della bocca.

⁷⁾ Inclusi casi di bilirubina ematica aumentata, iperbilirubinemia, bilirubina coniugata aumentata e bilirubina ematica non coniugata aumentata.

⁸⁾ Inclusi due pazienti con danno epatico da farmaci codificato secondo la terminologia MedDRA e un paziente nel quale sono state segnalate AST e ALT aumentate di Grado 4, che presentava danno epatico da farmaci documentato da biopsia del fegato.

⁹⁾ Inclusi casi di eruzione cutanea, eruzione maculo-papulosa, dermatite acneiforme, eritema, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea maculare, eruzione esfoliativa ed esantema eritematoso.

¹⁰⁾ Inclusi casi di mialgia, dolore muscoloscheletrico e artralgia.

¹¹⁾ Inclusi casi di edema periferico, edema, edema generalizzato, edema delle palpebre, edema periorbitale, edema della faccia, edema localizzato, tumefazione periferica, tumefazione del viso, tumefazione del labbro, tumefazione, tumefazione articolare e tumefazione della palpebra.

¹²⁾ Inclusi casi di iperuricemia e acido urico ematico aumentato.

Negli studi clinici, si è manifestata ILD/polmonite nell'1,3% dei pazienti trattati con Alecensa, lo 0,4% di questi casi era di Grado 3 mentre nello 0,9% dei pazienti si sono verificate interruzioni del trattamento dovute a ILD/polmonite. Nello studio clinico di fase III BO28984, nei pazienti trattati con Alecensa non sono stati segnalati casi di ILD/polmonite di Grado 3 o 4 che invece, sono stati invece osservati nel 2,0% dei pazienti trattati con crizotinib. Non sono stati segnalati casi di ILD con esito fatale in nessuno degli studi clinici. I pazienti devono essere monitorati per la presenza di sintomi polmonari indicativi di polmonite (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Negli studi clinici, tre pazienti hanno manifestato danno epatico da farmaci documentato (inclusi due pazienti con danno epatico da farmaci segnalato con questo terminologia e un paziente in cui sono state segnalate AST e ALT aumentate di Grado 4 con danno epatico da farmaci documentato da biopsia del fegato). Nei pazienti trattati con Alecensa, negli studi clinici, sono state segnalate reazioni avverse di AST e ALT aumentate (rispettivamente, 22,7% e 20,1%). Questi eventi erano per la maggior parte di intensità di Grado 1 e 2, mentre eventi di Grado ≥ 3 di AST e ALT aumentate sono stati segnalati, rispettivamente, nel 3,0% e nel 3,2% dei pazienti. Gli eventi si sono generalmente manifestati durante i primi 3 mesi di trattamento, sono stati solitamente transitori e si sono risolti con la sospensione temporanea del trattamento con Alecensa (rispettivamente, per il 2,3% ed il 3,6% dei pazienti) o con la riduzione della dose (rispettivamente, per l'1,7% e l'1,5% dei pazienti). Nell'1,1% e nell'1,3% dei casi, l'aumento, rispettivamente, dei livelli di AST e ALT ha comportato l'interruzione del trattamento con Alecensa. Nello studio clinico di fase III BO28984, AST o ALT aumentate di Grado 3 o 4, sono stati osservate nel 5% dei pazienti trattati con Alecensa, contro il 16% e l'11% dei pazienti trattati con crizotinib.

Nell'ambito degli studi clinici, nel 25,1% dei pazienti trattati con Alecensa, sono state segnalate reazioni avverse di bilirubina aumentata. Questi eventi erano per la maggior parte di intensità di Grado 1 e 2, mentre eventi di Grado ≥ 3 sono stati segnalati nel 3,4% dei pazienti. Gli eventi si sono verificati generalmente durante i primi 3 mesi di trattamento, sono stati solitamente transitori e si sono risolti per la maggior parte con la modifica della dose. Nel 7,7% dei pazienti, la bilirubina aumentata ha comportato modifiche della dose, mentre nell'1,5% dei pazienti ha determinato l'interruzione del trattamento con Alecensa. Nello studio clinico di fase III BO28984, gli aumenti dei livelli di bilirubina di Grado 3 o 4 hanno interessato il 3,9% dei pazienti trattati con Alecensa e nessun paziente tra quelli trattati con crizotinib.

Nell'ambito degli studi clinici, un paziente(0,2%) trattato con Alecensa ha manifestato aumenti concomitanti dei livelli di ALT o AST uguali o superiori a tre volte l'ULN e di bilirubina totale pari o superiori a due volte l'ULN, in presenza di valori normali di fosfatasi alcalina.

I pazienti devono essere monitorati per controllare i parametri di funzionalità epatica, tra cui i livelli di ALT, AST e bilirubina totale, come specificato nel paragrafo 4.4, e gestiti sulla base delle raccomandazioni illustrate nel paragrafo 4.2.

Nell'ambito degli studi clinici, nell'11,1% dei pazienti trattati con Alecensa, sono stati segnalati casi di bradicardia di Grado 1 o 2. Nessun paziente ha manifestato eventi di severità di Grado ≥ 3. 102 pazienti (19,6%) su 521 trattati con Alecensa, per cui erano disponibili ECG in serie, dopo somministrazione della dose hanno manifestato valori di frequenza cardiaca inferiori a 50 battiti al minuto (bpm). Nello studio clinico di fase III BO28984, il 15% dei pazienti trattati con Alecensa, dopo la somministrazione della dose, ha presentato valori di frequenza cardiaca inferiori a 50 bpm, contro il 21% dei pazienti trattati con crizotinib. I pazienti che sviluppano bradicardia sintomatica devono essere gestiti sulla base delle raccomandazioni illustrate nei paragrafi 4.2 e 4.4. Nessun caso di bradicardia ha comportato l'interruzione del trattamento con Alecensa.

Nell'ambito degli studi clinici, nel 34,9% dei pazienti trattati con Alecensa sono stati segnalati casi di mialgia, che includono eventi di mialgia (24,0%), artralgia (16,1%) e dolore muscoloscheletrico (0,9%). Gli eventi erano per la maggior parte di Grado 1 o 2 e cinque pazienti (0,9%) hanno manifestato un evento di Grado 3. Per 9 pazienti (1,7%), a causa di questi eventi avversi, è stato necessario apportare modifiche alla dose del trattamento con Alecensa. Il trattamento con Alecensa non è stato interrotto a causa di questi eventi di mialgia. Negli studi clinici condotti con Alecensa si sono verificati aumenti dei livelli di CPK nel 55,6% dei 491 pazienti per i quali si disponeva di dati di laboratorio relativi a questo enzima. L'incidenza di CPK aumentata di Grado ≥ 3 è risultata pari al 5,5%. Il tempo mediano alla comparsa dell'aumento dei livelli di CPK di Grado ≥ 3 è stato di 15 giorni negli studi. Nel 5,3% dei pazienti, è stato necessario apportare modifiche alla dose a causa della CPK aumentata; l'interruzione del trattamento con Alecensa non è avvenuta a causa della CPK aumentata. Nello studio clinico BO28984, in un paziente (0,7%) del braccio Alectinib e in due pazienti (1,3%) del braccio crizotinib, è stata segnalata artralgia severa. Nel 3,9% dei pazienti trattati con Alecensa e nel 3,3% dei pazienti trattati con crizotinib è stata segnalata CPK aumentata di Grado ≥ 3.

Nell'ambito degli studi clinici, è stata osservata anemia emolitica nel 3,1% dei pazienti trattati con Alecensa. Questi casi sono stati di Grado 1 o 2 (non gravi) e non hanno causato l'interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Le reazioni avverse gastrointestinali più comunemente segnalate sono state stipsi (38,6%), nausea (17,4%), diarrea (17,4%) e vomito (12,0%). Questi eventi erano per la maggior parte di intensità lieve o moderata; eventi di Grado 3 sono stati segnalati per diarrea (0,9%), nausea (0,4%), vomito (0,2%) e stipsi (0,4%). Questi eventi non hanno comportato l'interruzione del trattamento con Alecensa. Negli studi clinici, il tempo mediano alla comparsa di eventi di stipsi, nausea, diarrea e/o vomito è risultato pari a 21 giorni. Dopo il primo mese di trattamento gli eventi sono diminuiti in termini di frequenza. Nello studio clinico di fase III BO28984, sono stati segnalati eventi di Grado 3 e 4 di nausea, diarrea e stipsi, ognuno in un paziente (0,7%) del braccio alectinib, e nel braccio crizotinib l'incidenza di eventi segnalati di Grado 3 e 4 di nausea, diarrea, e vomito è stata, rispettivamente, del 3,3%, del 2,0% e del 3,3%.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse