Adcetris

ADCETRIS è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) CD30+ sottoposti ad almeno 1 precedente terapia sistemica (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento deve essere proseguito fino a progressione della malattia o al manifestarsi di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti con malattia stabilizzata o in miglioramento devono ricevere un minimo di 8 cicli e fino a un massimo di 16 cicli (circa 1 anno) (vedere paragrafo 5.1).

La dose raccomandata è di 1,8 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane.

I pazienti affetti da CTCL devono ricevere fino a un massimo di 16 cicli (vedere paragrafo 5.1).

Se il peso corporeo del paziente è superiore a 100 kg, utilizzare 100 kg per il calcolo della dose (vedere paragrafo 6.6).

Si devono monitorare i valori dell'emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose di questo trattamento (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti devono essere monitorati durante e dopo l'infusione (vedere paragrafo 4.4).

Se si manifesta neutropenia nel corso del trattamento, deve essere gestita posticipando la somministrazione delle dosi. Vedere la Tabella 1 e la Tabella 2 per le opportune raccomandazioni posologiche durante la monoterapia e la terapia di associazione, rispettivamente (vedere anche paragrafo 4.4).

^a.Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; vedere Neutrofili/granulociti; LLN = limite inferiore della norma.

^b.I pazienti che manifestano linfopenia di Grado 3 o Grado 4 possono continuare il trattamento senza interruzioni.

Tabella 2: Raccomandazioni di dosaggio per la neutropenia durante la terapia di associazione

Severità della neutropenia (segni e sintomi [descrizione abbreviata CTCAEa])	Modifica dello schema di dosaggio
Grado 1 (< LLN-1.500/mm3 < LLN-1,5 x 109/l) o Grado 2 (< 1.500-1.000/mm3 < 1,5-1,0 x 109/l) Grado 3 (< 1.000 -500/mm3 < 1,0-0,5 x 109/l) o Grado 4 (< 500/mm3 < 0,5 x 109/l)	A partire dalla prima dose, si raccomanda una profilassi primaria con G-CSF per tutti i pazienti adulti che ricevono la terapia di associazione. Proseguire con dose e posologia invariata.

^a.Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03; vedere Neutrofili/granulociti; LLN = limite inferiore della norma.

Neuropatia periferica

Se durante il trattamento si ha l'esordio od il peggioramento della neuropatia periferica sensoriale o motoria, fare riferimento alla Tabella 3 e alla Tabella 4 per le opportune raccomandazioni posologiche durante la monoterapia e la terapia di associazione, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).

Tabella 3: Raccomandazioni posologiche per l'esordio o il peggioramento di neuropatia periferica sensoriale o motoria durante la monoterapia

^a. Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v3.0; vedere neuropatia: motoria; neuropatia: sensoriale; e dolore neuropatico.

Tabella 4: Raccomandazioni posologiche per l'esordio o il peggioramento di neuropatia periferica sensoriale o motoria durante la terapia di associazione

	Terapia di associazione con AVD	Terapia di associazione con CHP
Severità della neuropatia periferica sensoriale o motoria (segni e sintomi [descrizione abbreviata CTCAEa])	Modifica della dose e posologia	Modifica della dose e posologia
Grado 1 (parestesia e/o perdita di riflessi, senza alcuna perdita della funzione)	Proseguire con dose e posologia invariata	Proseguire con dose e posologia invariata
Grado 2 (interferisce con la funzionalità ma non con le attività quotidiane) o	Ridurre la dose a 0,9 mg/kg fino a un massimo di 90 mg ogni 2 settimane.	Neuropatia sensoriale: Proseguire il trattamento allo stesso livello di dose. Neuropatia motoria: Ridurre la dose a 1,2 mg/kg fino a un massimo di 120 mg ogni 3 settimane.
Grado 3 (interferisce con le attività quotidiane)	Sospendere il trattamento con ADCETRIS finché la tossicità non è ≤ Grado 2, quindi riprendere il trattamento con una dose ridotta a 0,9 mg/kg fino a un massimo di 90 mg ogni 2 settimane.	Neuropatia sensoriale: Ridurre la dose a 1,2 mg/kg fino a un massimo di 120 mg ogni 3 settimane. Neuropatia motoria: Interrompere il trattamento.
Grado 4 (neuropatia sensoriale debilitante o neuropatia motoria potenzialmente fatale o che porta a paralisi)	Interrompere il trattamento.	Interrompere il trattamento.

^a.Classificazione basata sui criteri del National Cancer Institute (NCI), Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03; vedere neuropatia: motoria; neuropatia: sensoriale; e dolore neuropatico.

Terapia di associazione

I pazienti con compromissione renale devono essere monitorati con attenzione per eventi avversi. Non vi è alcuna esperienza negli studi clinici riguardo l'utilizzo di ADCETRIS in associazione con la chemioterapia in pazienti con compromissione renale, dove la creatinina sierica è ≥ 2,0 mg/dL e/o la clearance della creatinina o la clearance calcolata della creatinina è ≤ 40 mL/minuto. L'utilizzo di ADCETRIS in associazione con la chemioterapia deve essere evitato nei pazienti con grave compromissione renale.

I pazienti con compromissione epatica devono essere monitorati con attenzione per eventi avversi. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con lieve compromissione epatica in trattamento con ADCETRIS in associazione con AVD è di 0,9 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 2 settimane. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con lieve compromissione epatica in trattamento con ADCETRIS in associazione con CHP è di 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. Non vi è alcuna esperienza negli studi clinici riguardo l'utilizzo di ADCETRIS in associazione con la chemioterapia in pazienti con compromissione epatica, dove la bilirubina totale è > 1,5 volte il limite superiore del normale (ULN) (a meno che ciò non sia dovuto alla sindrome di Gilbert) o l'aspartato aminotransferasi (AST) o l'alanina aminotransferasi (ALT) sono >3 volte l'ULN, oppure >5 volte l'ULN se il loro aumento può essere ragionevolmente attribuito alla presenza di HL nel fegato. L'utilizzo di ADCETRIS in associazione con la chemioterapia deve essere evitato nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave.

Monoterapia

La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione renale grave è di 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con compromissione renale devono essere attentamente monitorati per eventi avversi (vedere paragrafo 5.2).

La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione epatica è 1,2 mg/kg somministrati come infusione endovenosa di 30 minuti ogni 3 settimane. I pazienti con compromissione epatica devono essere attentamente monitorati per eventi avversi (vedere paragrafo 5.2).

Le raccomandazioni di dosaggio per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono identiche a quelle previste per gli adulti. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2.

La sicurezza e l'efficacia di ADCETRIS nei bambini di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

La dose raccomandata di ADCETRIS è somministrata per infusione nell'arco di 30 minuti.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

ADCETRIS non deve essere somministrato con un'iniezione rapida endovenosa o in bolo. ADCETRIS deve essere somministrato attraverso una linea endovenosa separata e non miscelato con altri medicinali (vedere paragrafo 6.2).

Il medico deve prestare particolare attenzione a sintomi che suggeriscono leucoencefalopatia multifocale progressiva di cui il paziente può non essere consapevole (ad esempio sintomi cognitivi, neurologici o psichiatrici).

È stata osservata pancreatite acuta in pazienti trattati con ADCETRIS. Sono stati riportati eventi fatali.

I pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di dolore addominale nuovo o in peggioramento, che può essere indicativo di una pancreatite acuta. La valutazione del paziente può includere l'esame fisico, esami di laboratorio per la valutazione dell'amilasi sierica e della lipasi sierica ed esami strumentali dell'addome, quali ecografia e ulteriori appropriate misure diagnostiche. Si deve interrompere ADCETRIS per qualsiasi caso sospetto di pancreatite acuta. Si deve sospendere ADCETRIS in caso di diagnosi di pancreatite acuta confermata.

Sono stati riportati casi di tossicità polmonare, fra cui polmonite, malattia polmonare interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), a volte con esiti fatali, in pazienti trattati con ADCETRIS. Sebbene non sia stata stabilita una associazione causale con ADCETRIS, il rischio di tossicità polmonare non può essere escluso. In caso di sintomi polmonari nuovi o peggiorativi (ad es. tosse, dispnea), deve essere effettuata una tempestiva valutazione diagnostica e i pazienti devono essere adeguatamente trattati. Prendere in considerazione la possibilità di sospendere la somministrazione di ADCETRIS durante la valutazione e fino a quando non si verifichi un miglioramento dei sintomi.

Gravi infezioni, come infezione polmonare, batteriemia stafilococcica, sepsi/shock settico (compresi esiti fatali) e herpes zoster, da citomegalovirus (CMV) (riattivazione) e infezioni opportunistiche come polmonite da Pneumocystis jiroveci e candidosi orale, sono state riferite nei pazienti in trattamento con ADCETRIS. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento, per individuare l'insorgenza di possibili infezioni gravi e opportunistiche.

Sono state riferite reazioni correlate all'infusione (IRR) immediate e tardive, nonché reazioni anafilattiche.

I pazienti devono essere attentamente monitorati durante e dopo l'infusione. In caso di insorgenza di una reazione anafilattica, la somministrazione di ADCETRIS deve essere interrotta immediatamente e definitivamente e deve essere somministrato un appropriato trattamento medico.

In caso di IRR, l'infusione deve essere interrotta e deve essere predisposto un appropriato intervento medico. L'infusione può essere ripresa a una velocità ridotta, successivamente alla risoluzione dei sintomi. I pazienti che hanno avuto precedenti IRR devono essere premedicati per le infusioni successive. La premedicazione può includere paracetamolo, un antistaminico e un corticosteroide. 

Le IRR insorgono con maggiore frequenza e severità nei pazienti con anticorpi contro Brentuximab Vedotin (vedere paragrafo 4.8).

È stata riferita sindrome da lisi tumorale (TLS) con ADCETRIS. I pazienti con tumori in rapida proliferazione e con elevato carico tumorale sono a rischio di sindrome da lisi tumorale. Tali pazienti devono essere strettamente monitorati e gestiti in base alla migliore pratica clinica. La gestione della sindrome da lisi tumorale può includere idratazione aggressiva, monitoraggio della funzione renale, correzione delle anomalie elettrolitiche, trattamento anti-iperuricemico e trattamento di supporto.

ADCETRIS può causare neuropatia periferica, sia sensoriale sia motoria. Tipicamente la neuropatia periferica indotta da ADCETRIS è un effetto dell'esposizione cumulativa a questo medicinale ed è reversibile in gran parte dei casi. Negli studi clinici, la maggioranza dei pazienti ha presentato la risoluzione o il miglioramento dei sintomi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per sintomi di neuropatia, come ipoestesia, iperestesia, parestesia, fastidio, sensazione di bruciore, dolore neuropatico e debolezza. Per i pazienti con neuropatia di nuovo esordio o in peggioramento può essere richiesta la posticipazione della somministrazione e la riduzione della dose di ADCETRIS, o l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.2).

Con ADCETRIS possono verificarsi anemia di Grado 3 o di Grado 4, trombocitopenia e neutropenia prolungata (≥ 1 settimana) di Grado 3 o di Grado 4. Si devono monitorare i valori dell'emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose. In caso di insorgenza di neutropenia di Grado 3 o 4, riferirsi al paragrafo 4.2.

Durante il trattamento con ADCETRIS è stata riferita neutropenia febbrile (febbre di eziologia non nota, in assenza di infezione clinicamente o microbiologicamente documentata con conta assoluta dei neutrofili < 1,0 x 10⁹/l, febbre ≥ 38,5 °C; rif. CTCAE v3). Si devono monitorare i valori dell'emocromo completo prima di somministrare ciascuna dose del trattamento. In caso di neutropenia febbrile, i pazienti devono essere monitorati strettamente per la comparsa di febbre e gestiti in base alla migliore pratica clinica.

In terapia di associazione con AVD o CHP, l'età avanzata era un fattore di rischio per neutropenia febbrile. Quando ADCETRIS è somministrato in associazione con AVD o CHP, a partire dalla prima dose si raccomanda una profilassi primaria con G-CSF per tutti i pazienti adulti di qualsiasi età.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR)

Con ADCETRIS sono stati riferiti casi di SCAR, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Sono stati riportati esiti fatali per SJS e TEN. In caso di insorgenza di SJS, TEN o DRESS, ADCETRIS deve essere sospeso e deve essere somministrato un appropriato trattamento medico.

Sono state riportate complicanze gastrointestinali (GI), fra cui ostruzione intestinale, ileo, enterocolite, colite neutropenica, erosione, ulcera, perforazione ed emorragia, a volte con esiti fatali, nei pazienti in trattamento con ADCETRIS. In caso di sintomi gastrointestinali nuovi o in peggioramento, effettuare una tempestiva valutazione diagnostica e trattare adeguatamente.

Con ADCETRIS sono stati riportati casi di epatotossicità sotto forma di un aumento dei valori di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST). Si sono verificati anche casi di epatotossicità grave, alcuni con esiti fatali. Tale rischio può anche aumentare in presenza di epatopatie preesistenti, comorbilità e somministrazione di medicinali concomitanti. La funzione epatica deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e regolarmente monitorata in pazienti che ricevono ADCETRIS. Per i pazienti con manifestazioni di epatotossicità potrebbe essere necessario ritardare, modificare la dose o sospendere la somministrazione di ADCETRIS.

È stata riferita iperglicemia negli studi clinici in pazienti con indice di massa corporea (BMI) elevato, con o senza anamnesi di diabete mellito. Tuttavia, la glicemia deve essere monitorata strettamente in ogni paziente che presenta un evento di iperglicemia. Se indicato, deve essere somministrato un trattamento antidiabetico.

Si sono verificati casi di stravaso durante l'infusione endovenosa. Data la possibilità di stravaso, si raccomanda di monitorare attentamente la sede di infusione per eventuali infiltrazioni durante la somministrazione del farmaco.

L'esperienza nei pazienti con compromissione renale ed epatica è limitata. I dati disponibili indicano che la clearance della MMAE può essere influenzata dalla compromissione renale severa, dalla compromissione epatica e da basse concentrazioni di albumina sierica (vedere paragrafo 5.2).

La portata dell'effetto terapeutico in sottotipi di CTCL CD30+ diversi dalla micosi fungoide (MF) e dal linfoma anaplastico a grandi cellule primitivo cutaneo (pcALCL) non è chiara, data l'assenza di evidenze di alto livello. In due studi di fase II a braccio singolo di ADCETRIS, un'attività clinica è stata evidenziata nei sottotipi rappresentati da sindrome di Sézary (SS), papulosi linfomatoide (LyP) e CTCL a istologia mista. Questi dati suggeriscono che l'efficacia e la sicurezza possano essere estrapolate ad altri sottotipi di CTCL CD30+. Tuttavia, ADCETRIS deve essere utilizzato con cautela in pazienti affetti da altri tipi di CTCL CD30+ dopo un'attenta valutazione del potenziale rapporto beneficio/rischio su base individuale (vedere paragrafo 5.1).

Questo medicinale contiene 13,2 mg di sodio per flaconcino, pari allo 0,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

La co-somministrazione di midazolam, un substrato del CYP3A4, e brentuximab vedotin non ha modificato il metabolismo di midazolam, pertanto, non si prevede che brentuximab vedotin alteri l'esposizione ai medicinali metabolizzati dagli enzimi del CYP3A4.

Le caratteristiche farmacocinetiche nel plasma e nel siero dell'anticorpo coniugato a farmaco (ADC) e MMAE, rispettivamente, in seguito alla somministrazione di brentuximab vedotin in associazione con AVD sono risultate simili a quelle in monoterapia.

La somministrazione concomitante di brentuximab vedotin non ha influenzato l'esposizione plasmatica di AVD.

Ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP)

Le caratteristiche farmacocinetiche nel plasma e nel siero di ADC e MMAE, rispettivamente, in seguito alla somministrazione di brentuximab vedotin in associazione con CHP sono risultate simili a quelle in monoterapia.

Non si prevede che la somministrazione concomitante di brentuximab vedotin influenzi l'esposizione di CHP.

Non sono stati condotti studi formali d'interazione farmaco-farmaco con brentuximab vedotin e bleomicina (B). In uno studio di fase 1 per la valutazione della sicurezza e la determinazione della dose (SGN35-009) in 11 dei 25 pazienti (44%) trattati con brentuximab vedotin più ABVD è stata osservata tossicità polmonare inaccettabile (inclusi 2 eventi fatali). Non è stata riportata alcuna tossicità polmonare o eventi fatali con brentuximab vedotin + AVD. Pertanto, la somministrazione concomitante di ADCETRIS e bleomicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

In studi non clinici, il trattamento con brentuximab vedotin ha causato tossicità testicolare e può alterare la fertilità maschile. La MMAE ha evidenziato proprietà aneugeniche (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, si consiglia agli uomini in trattamento con questo medicinale di richiedere il congelamento e la conservazione di campioni spermatici prima del trattamento. Agli uomini in trattamento con questo medicinale deve essere raccomandato di astenersi dal concepimento durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Le reazioni avverse per ADCETRIS sono elencate in base alla classificazione MedDRA per sistemi e organi (vedere Tabella 5). All'interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine di frequenza: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥ 1/10.000, <1/1.000), Molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

^a.Descrive un raggruppamento di termini preferiti

^b. La necrolisi epidermica tossica non è stata riportata nel contesto della terapia di associazione.

^c. Lo stravaso può causare arrossamento cutaneo, dolore, tumefazione, eruzione cutanea con vescicole, esfoliazione o cellulite in corrispondenza dela sede di infusione o intorno alla stessa.

Monoterapia

Negli studi clinici, la neutropenia ha portato a ritardi nelle dosi nel 14% dei pazienti. Neutropenia di Grado 3 e di Grado 4 sono state riportate rispettivamente nel 13% e nel 5% dei pazienti. Nessun paziente ha necessitato di una riduzione della dose o della sospensione del trattamento a causa della neutropenia.

Durante questo trattamento può insorgere neutropenia severa e prolungata (>1 settimana), che può aumentare il rischio di insorgenza di gravi infezioni nei pazienti. Neutropenia febbrile è stata riportata in <1% dei pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Nella popolazione degli studi pivotal di fase II (SG035-0003 e SG035-0004), la durata mediana della neutropenia di Grado 3 o di Grado 4 è stata limitata (1 settimana); il 2% dei pazienti ha avuto neutropenia di Grado 4 con durata >7 giorni. Meno della metà dei pazienti nella popolazione degli studi pivotal di fase II affetta da neutropenia di Grado 3 o di Grado 4 ha manifestato infezioni opportunistiche, e gran parte di queste sono state di Grado 1 o 2.

Terapia di associazione

Negli studi clinici su ADCETRIS come terapia di associazione, la neutropenia ha condotto a ritardi nella somministrazione della dose nel 19% dei pazienti. La neutropenia di Grado 3 è stata riportata nel 17% dei pazienti mentre la neutropenia di Grado 4 è stata riportata nel 41% dei pazienti. Il 2% dei pazienti ha necessitato di una riduzione della dose e <1% ha interrotto uno o più farmaci dello studio a causa della neutropenia.

La neutropenia febbrile è stata riportata nel 20% dei pazienti che non avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF (vedere paragrafo 4.2). L'incidenza della neutropenia febbrile era pari all'113 nei pazienti che avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF.

Monoterapia

Negli studi clinici si sono verificati casi di infezioni gravi e infezioni opportunistiche nel 10% dei pazienti, e casi di sepsi o shock settico in <1% dei pazienti. Le infezioni opportunistiche più comunemente segnalate sono state herpes zoster e herpes simplex.

Terapia di associazione

Negli studi clinici su ADCETRIS come terapia di associazione si sono verificate infezioni gravi, incluse infezioni opportunistiche, nel 15% dei pazienti; sepsi, sepsi neutropenica, shock settico o batteriemia si sono verificati nel 4% dei pazienti. Le infezioni opportunistiche più comunemente segnalate sono state le infezioni da herpes virus.

Monoterapia

Negli studi clinici si sono verificati casi di neuropatia durante il trattamento nel 59% della popolazione, e casi di neuropatia periferica motoria nel 14% dei pazienti. La neuropatia periferica ha portato alla sospensione del trattamento nel 15% dei pazienti, a riduzioni della dose nel 15% dei pazienti e a ritardi della somministrazione nel 17% dei pazienti. Il tempo mediano di esordio della neuropatia periferica in questi pazienti è stato pari a 12 settimane. La durata mediana del trattamento nei pazienti che lo hanno sospeso a causa della neuropatia periferica è stata di 12 cicli.

Tra i pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica negli studi pivotal di fase II (SG035-0003 e SG035-0004) e negli studi randomizzati di fase III in monoterapia (SGN35-005 e C25001), il tempo mediano di follow-up dal termine del trattamento fino all'ultima valutazione era compreso tra 48,9 e 98 settimane. Alla data dell'ultima valutazione, la maggior parte dei pazienti (82-85%) con neuropatia periferica aveva avuto la risoluzione o il miglioramento dei sintomi di neuropatia periferica. Il tempo mediano dall'esordio alla risoluzione, o al miglioramento, di tutti gli eventi era compreso tra 16 e 23,4 settimane.

La maggioranza dei pazienti (80%) con HL o sALCL recidivante o refrattario che sono stati ritrattati con ADCETRIS (SGN35-006), ha anche avuto il miglioramento o la risoluzione dei sintomi di neuropatia periferica alla data dell'ultima valutazione.

Terapia di associazione

Nello studio clinico su ADCETRIS come terapia di associazione con AVD, la neuropatia insorta durante trattamento si è verificata nel 67% della popolazione; la neuropatia motoria periferica si è verificata nell'11% dei pazienti. La neuropatia periferica ha portato all'interruzione del trattamento nel 7% dei pazienti, a riduzioni della dose nel 21% dei pazienti e a ritardi nella somministrazione della dose nell'1% dei pazienti. Per i pazienti che hanno sperimentato neuropatia periferica, il tempo mediano di insorgenza della neuropatia periferica era di 8 settimane. I pazienti che hanno interrotto lo studio a causa della neuropatia periferica hanno ricevuto una mediana di 8 dosi di ADCETRIS+AVD (A+AVD) prima dell'interruzione di uno o più agenti.

Nei pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica, il tempo di follow-up mediano dal termine del trattamento all'ultima valutazione era di circa 91 settimane. Al momento dell'ultima valutazione, la maggior parte dei pazienti (76%) che aveva manifestato neuropatia periferica ha mostrato una risoluzione o un miglioramento dei sintomi della neuropatia periferica. Il tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione o al miglioramento degli eventi di neuropatia periferica era di 10 settimane (intervallo da 0 a 139 settimane).

Nello studio clinico su ADCETRIS come terapia di associazione con CHP, la neuropatia insorta durante il trattamento si è verificata nel 52% della popolazione; la neuropatia motoria periferica si è verificata nel 9% dei pazienti. La neuropatia periferica ha portato all'interruzione del trattamento nell'1% dei pazienti, a riduzioni della dose nel 7% dei pazienti e a ritardi nella somministrazione della dose in < 1% dei pazienti. Per i pazienti che hanno sperimentato neuropatia periferica, il tempo mediano di insorgenza era di 9,1 settimane. I pazienti che hanno interrotto lo studio a causa della neuropatia periferica hanno ricevuto una mediana di 5 dosi di ADCETRIS+CHP (A+CHP) prima dell'interruzione di uno o più agenti.

Nei pazienti che hanno manifestato neuropatia periferica, il tempo di follow-up mediano dal termine del trattamento all'ultima valutazione era di circa 177 settimane. Al momento dell'ultima valutazione, il 64% dei pazienti che aveva manifestato neuropatia periferica ha mostrato una risoluzione o un miglioramento dei sintomi della neuropatia periferica. Il tempo mediano dall'insorgenza alla risoluzione o al miglioramento degli eventi di neuropatia periferica era di 19,0 settimane (intervallo da 0 a 205 settimane).

Reazioni correlate all'infusione

Monoterapia

IRR, come cefalea, eruzione cutanea, dolore dorsale, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito e tosse, sono stati segnalati nel 13% dei pazienti. Sono state riferite reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di una reazione anafilattica possono comprendere, non a titolo esaustivo: orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo.

Terapia di associazione

IRR, come cefalea, eruzione cutanea, dolore dorsale, vomito, brividi, nausea, dispnea, prurito, tosse, dolore al sito di infusione e piressia sono state riportate nell'8% dei pazienti. Sono state riportate reazioni anafilattiche (vedere paragrafo 4.4). I sintomi di una reazione anafilattica possono includere, tra gli altri: orticaria, angioedema, ipotensione e broncospasmo.

Negli studi clinici, i pazienti sono stati testati periodicamente per la presenza di anticorpi contro Brentuximab Vedotin utilizzando un immunodosaggio basato su elettrochemiluminescenza ad alta sensibilità. È stata riscontrata un'incidenza maggiore di reazioni correlate all'infusione nei pazienti con anticorpi contro brentuximab vedotin rispetto ai pazienti risultati negativi o transitoriamente positivi al test.

La presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non è stata correlata a riduzioni clinicamente significative dei livelli sierici di brentuximab vedotin, e neppure ad un calo dell'efficacia di brentuximab vedotin. Sebbene la presenza di anticorpi contro brentuximab vedotin non preluda necessariamente allo sviluppo di IRR, è stata riscontrata una maggiore incidenza di IRR nei pazienti persistentemente positivi alla presenza di anticorpi antifarmaco (ADA) rispetto ai pazienti transitoriamente positivi o mai positivi alla presenza di ADA.

Studio C25002 in monoterapia

Nei pazienti pediatrici con positività confermata per ADA è stata riscontrata una tendenza ad un incremento della clearance di brentuximab vedotin. Nessun paziente di età <12 anni (0 su 11) e 2 pazienti di età ≥ 12 anni (2 su 23) sono diventati persistentemente ADA positivi.

Studio C25004 in terapia di associazione

Nello studio C25004 il tasso di positività per ADA è risultato basso; 4 pazienti (età ≥ 12 anni) su 59 sono diventati transitoriamente ADA positivi e nessun paziente è diventato persistentemente ADA positivo. A causa del numero esiguo di pazienti transitoriamente ADA positivi, l'impatto della presenza di ADA sull'efficacia resta incerto.

Studio C25002 in monoterapia

Uno studio di fase I/II ha valutato la sicurezza in pazienti pediatrici di età compresa tra 7 e 17 anni (n=36) con HL e sALCL recidivante o refrattario (r/r) (vedere paragrafo 5.1). In questo studio su 36 pazienti, non sono stati segnalati nuovi problemi di sicurezza.

Studio C25004 in terapia di associazione

La sicurezza è stata valutata in uno studio multicentrico in aperto su 59 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni con CD30+ HL classico in stadio avanzato non trattato in precedenza, in associazione con chemioterapia (vedere paragrafo 5.1). In questo studio non sono stati segnalati nuovi problemi di sicurezza. La reazione avversa grave più comune riportata in questo studio è stata la neutropenia febbrile (17%). La decisione sulla profilassi con G-CSF è stata lasciata alla discrezione del medico. Eventi di neuropatia periferica (in base alla Ricerca standardizzata MedDRA) sono stati riportati nel 24% dei pazienti pediatrici partecipanti a questo studio.

Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani è generalmente in linea con quello dei pazienti adulti. Tuttavia, i pazienti anziani possono risultare più sensibili a eventi quali polmonite, neutropenia e neutropenia febbrile.

Nei pazienti di età più avanzata (≥60 anni di età; n=186 [21%]), l'incidenza degli eventi avversi era simile tra i bracci di trattamento. Un numero maggiore di eventi avversi gravi e di modifiche della dose (inclusi ritardi nella somministrazione, riduzioni e interruzioni della dose) sono stati riportati nei pazienti di età più avanzata rispetto alla popolazione complessiva dello studio. L'età avanzata era un fattore di rischio per neutropenia febbrile nei pazienti di entrambi i bracci. I pazienti di età più avanzata che avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF hanno mostrato un'incidenza più bassa di neutropenia e neutropenia febbrile rispetto a coloro che non avevano ricevuto la profilassi primaria con G-CSF.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.