Aclasta

Trattamento dell'osteoporosi

ad aumentato rischio di fratture, compresi quelli con una recente frattura dell'anca da trauma lieve.

Trattamento dell'osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi

ad aumentato rischio di frattura.

Trattamento del morbo di Paget osseo negli adulti.

I pazienti devono essere idratati adeguatamente prima della somministrazione di Aclasta. Ciò è particolarmente importante per gli anziani (≥65 anni) e per i pazienti in terapia con diuretici.

Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di calcio e vitamina D.

Per il trattamento dell'osteoporosi post-menopausale, dell'osteoporosi nell'uomo e per il trattamento dell'osteoporosi associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi, la dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di Aclasta 5 mg somministrata una volta all'anno.

Non è stata stabilita la durata ottimale del trattamento con bisfosfonati per l'osteoporosi. La necessità di un trattamento continuativo deve essere rivalutata in ogni singolo paziente periodicamente in funzione dei benefici e rischi potenziali di Aclasta, in particolare dopo 5 o più anni d'uso.

Nei pazienti con una recente frattura dell'anca da trauma lieve, si raccomanda la somministrazione per infusione di Aclasta almeno due settimane dopo guarigione della frattura dell'anca (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti con una recente frattura dell'anca da trauma lieve, si raccomanda la somministrazione di una dose di carico da 50.000 a 125.000 UI di vitamina D, somministrata per via orale o per via intramuscolare, precedentemente alla prima infusione di Aclasta.

Per il trattamento del morbo di Paget, Aclasta deve essere prescritto solo da medici esperti nel trattamento del morbo di Paget osseo. La dose raccomandata è una singola infusione endovenosa di Aclasta 5 mg. Ai pazienti con il morbo di Paget è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio elementare due volte al giorno almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta (vedere paragrafo 4.4).

Ritrattamento del morbo di Paget: nel morbo di Paget, dopo il trattamento iniziale con Aclasta, è stato osservato un periodo di remissione prolungato nei pazienti rispondenti. Il ritrattamento nei pazienti con recidiva consiste in un'ulteriore infusione endovenosa di Aclasta 5 mg dopo un intervallo di un anno o più dal trattamento iniziale. Sono disponibili dati limitati sul ritrattamento del morbo di Paget (vedere paragrafo 5.1).

Aclasta è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina <35 ml/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Nei pazienti con clearance della creatinina ≥35 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.

Non è richiesto un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Anziani (≥65 anni)

Poiché la biodisponibilità, la distribuzione e l'eliminazione erano simili nei pazienti anziani e nei soggetti più giovani, non è necessario un aggiustamento della dose.

Aclasta non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Non ci sono dati disponibili per i bambini al di sotto dei 5 anni di età. I dati al momento disponibili per bambini di età compresa tra 5 e 17 anni sono riportati nel paragrafo 5.1.

Uso endovenoso.

Aclasta è somministrato attraverso una linea infusionale con membrana di ventilazione e viene somministrato lentamente a velocità di infusione costante. Il tempo di infusione non deve essere inferiore a 15 minuti. Per informazioni sulla modalità di infusione di Aclasta, vedere il paragrafo 6.6.

Ai pazienti trattati con Aclasta deve essere fornito il foglio illustrativo e la carta di promemoria per il paziente.

L'uso di Aclasta in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 35 ml/min) è controindicato a causa di un aumento del rischio di insufficienza renale in questa popolazione.

Compromissione renale è stata osservata a seguito della somministrazione di Aclasta (vedere paragrafo 4.8) in particolare in pazienti con preesistente disfunzione renale o con altri fattori di rischio tra i quali età avanzata, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica (vedere paragrafo 4.5), o disidratazione successiva alla somministrazione di Aclasta. Dopo somministrazione singola nei pazienti è stata osservata compromissione renale. Raramente si è verificata insufficienza renale che comportasse la necessità di dialisi o con esito fatale in pazienti con sottostante compromissione renale o con uno qualsiasi dei fattori di rischio sopra descritti.

Per minimizzare il rischio di reazioni avverse renali si devono prendere in considerazione le seguenti precauzioni:

Un'ipocalcemia preesistente deve essere trattata con un'adeguata somministrazione di calcio e vitamina D prima di iniziare la terapia con Aclasta (vedere paragrafo 4.3). Anche altre alterazioni del metabolismo minerale devono essere adeguatamente trattate, (ad es. ridotta riserva paratiroidea, malassorbimento intestinale del calcio). Per questi pazienti i medici devono valutare la possibilità del monitoraggio clinico.

Un elevato ricambio osseo è una caratteristica del morbo di Paget osseo. A causa della rapida insorgenza dell'effetto dell'acido zoledronico sul ricambio osseo, si può sviluppare un'ipocalcemia transitoria, talvolta sintomatica, che raggiunge i massimi livelli solitamente nei 10 giorni successivi all'infusione di Aclasta (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda di associare alla somministrazione di Aclasta un adeguato supplemento di calcio e vitamina D. In aggiunta, ai pazienti affetti dal morbo di Paget, è fortemente consigliato garantire un adeguato supplemento di calcio corrispondente ad almeno 500 mg di calcio due volte al giorno almeno nei 10 giorni successivi alla somministrazione di Aclasta (vedere paragrafo 4.2).

I pazienti devono essere informati sui possibili sintomi causati dall'ipocalcemia e devono essere monitorati adeguatamente da un punto di vista clinico durante il periodo a rischio. Nei pazienti affetti dal morbo di Paget si raccomanda di misurare il calcio sierico prima dell'infusione di Aclasta.

Nei pazienti in trattamento con bisfosfonati, compreso acido zoledronico, è stato riportato non frequentemente dolore severo e occasionalmente invalidante alle ossa, alle articolazioni e/o ai muscoli (vedere paragrafo 4.8).

L'osteonecrosi della mandibola/mascella è stata riportata nel corso dell'esperienza post-marketing in pazienti trattati con Aclasta (acido zoledronico) per osteoporosi (vedere paragrafo 4.8).

L'inizio del trattamento o di un nuovo ciclo di trattamento deve essere rimandato in pazienti con lesioni aperte non rimarginate dei tessuti molli del cavo orale. Prima di iniziare il trattamento con Aclasta in pazienti con fattori di rischio concomitanti si raccomanda un esame odontoiatrico con le appropriate procedure odontoiatriche preventive ed una valutazione del beneficio-rischio individuale.

Quando si valuta il rischio per un paziente di sviluppare osteonecrosi della mandibola/mascella bisogna considerare quanto di seguito:

Tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, a sottoporsi a controlli dentari di routine e a segnalare immediatamente qualsiasi sintomo orale come mobilità dentale, dolore, gonfiore o mancata rimarginazione di piaghe, oppure secrezione durante il trattamento con acido zoledronico. Nel corso del trattamento, procedure dentarie invasive devono essere eseguite con cautela ed evitate in stretta prossimità del trattamento con acido zoledronico.

Il programma di gestione dei pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella deve essere stabilito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo del cavo orale competente in osteonecrosi della mandibola/mascella. Si deve prendere in considerazione l'interruzione temporanea del trattamento con acido zoledronico fino a quando la condizione si risolve e i fattori di rischio concomitanti sono mitigati ove possibile.

È stata riferita osteonecrosi del canale uditivo esterno in concomitanza con l'uso di bisfosfonati, prevalentemente in associazione a terapie di lungo termine. Tra i possibili fattori di rischio dell'osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l'uso di steroidi e la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. L'eventualità di osteonecrosi del canale uditivo esterno deve essere valutata in pazienti trattati con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, tra cui infezioni croniche dell'orecchio.

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l'osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte, possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcuni pazienti manifestano dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato a evidenze di diagnostica per immagini di fratture da stress, settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali; pertanto nei pazienti trattati con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. È stata riportata anche una limitata guarigione di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione del paziente basata sul rapporto beneficio rischio individuale.

Durante il trattamento con bisfosfonati i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi dolore alla coscia, all'anca o all'inguine e qualsiasi paziente che manifesti tali sintomi deve essere valutato per la presenza di una frattura incompleta del femore.

Reazione di fase acuta
Sono state osservate reazioni di fase acuta o sintomi post-dose come febbre, mialgia, sintomi simil-influenzali, artralgia e cefalea, la maggior parte delle quali si è verificata entro tre giorni dalla somministrazione di Aclasta.
Le reazioni di fase acuta possono talvolta essere serie o prolungate nella durata. L'incidenza dei sintomi post-dose possono essere ridotti con la somministrazione di paracetamolo o ibuprofene subito dopo la somministrazione di Aclasta. È anche consigliabile posticipare il trattamento se il paziente è clinicamente instabile a causa di una condizione medica acuta e una reazione di fase acuta potrebbe essere problematica (vedere paragrafo 4.8).
Generale
Sono disponibili altri prodotti contenenti acido zoledronico come sostanza attiva per indicazioni oncologiche. I pazienti trattati con Aclasta non devono essere trattati in concomitanza con tali prodotti o con qualsiasi altro bisfosfonato, poiché gli effetti combinati di queste sostanze sono sconosciuti.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flacone da 100 ml di Aclasta, quindi risulta essenzialmente “privo di sodio“.

Non sono stati effettuati studi d'interazione con altri medicinali. L'acido zoledronico non è metabolizzato a livello sistemico e non influenza in vitro l'attività degli enzimi del citocromo P450 umano (vedere paragrafo 5.2). L'acido zoledronico non si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa il 43-55% del farmaco risulta legato) e pertanto sono improbabili interazioni derivanti dallo spiazzamento di medicinali con elevato legame alle proteine.

L'acido zoledronico è eliminato per escrezione renale. Usare cautela se l'acido zoledronico viene somministrato in associazione a medicinali che possono avere un impatto significativo sulla funzionalità renale (ad esempio aminoglicosidi o diuretici che possono causare disidratazione) (vedere paragrafo 4.4).

In pazienti con compromissione renale può aumentare l'esposizione sistemica a medicinali somministrati in concomitanza ed escreti principalmente per via renale.

Aclasta non è raccomandato in donne in età fertile.

Aclasta è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso dell'acido zoledronico in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali con acido zoledronico hanno evidenziato una tossicità riproduttiva comprese malformazioni (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Aclasta è controindicato durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3). Non è noto se l'acido zoledronico sia escreto nel latte umano.

L'acido zoledronico è stato valutato nei ratti per potenziali effetti avversi sulla fertilità dei genitori e della generazione F1. Ciò ha avuto come conseguenza accentuati effetti farmacologici considerati correlati all'inibizione della mobilizzazione del calcio scheletrico da parte del composto, risultanti in ipocalcemia durante il periparto, un effetto di classe dei bisfosfonati, distocia e conclusione anticipata dello studio. Questi risultati non consentono quindi di determinare un effetto definitivo di Aclasta sulla fertilità negli esseri umani.

Reazioni avverse, come per esempio capogiro, possono alterare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

La percentuale complessiva di pazienti che hanno manifestato reazioni avverse era pari rispettivamente a 44,7%, 16,7% e 10,2% dopo la prima, la seconda e la terza infusione. L'incidenza di reazioni avverse individuali in seguito alla prima infusione era: piressia (17,1%), mialgia (7,8%), malattia simil-influenzale (6,7%), artralgia (4,8%) e cefalea (5,1%), vedere di seguito “reazioni di fase acuta“.

Le reazioni avverse nella Tabella 1 sono elencate secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi e categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. 

Nello studio HORIZON – Pivotal Fracture Trial [PFT] (vedere paragrafo 5.1), l'incidenza complessiva di fibrillazione atriale era pari al 2,5% (96 su 3.862) e 1,9% (75 su 3.852) in pazienti in trattamento rispettivamente con Aclasta e placebo. La percentuale di eventi avversi gravi di fibrillazione atriale aumentava nei pazienti in trattamento con Aclasta (1,3%) (51 su 3.862) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,6%) (22 su 3.852). Il meccanismo dietro l'aumentata incidenza di fibrillazione atriale è sconosciuto. Negli studi sull'osteoporosi (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) l'incidenza combinata di fibrillazione atriale è stata paragonabile tra Aclasta (2,6%) e placebo (2,1%). Per gli eventi avversi gravi di fibrillazione atriale l'incidenza combinata è stata pari a 1,3% per Aclasta e a 0,8% per il placebo.

L'acido zoledronico è stato associato a compromissione renale evidenziata dal deterioramento della funzionalità renale (ovvero aumento della creatinina sierica) e in rari casi da insufficienza renale acuta. In seguito a somministrazione di acido zoledronico, soprattutto in pazienti con preesistente disfunzione renale o con ulteriori fattori di rischio (ad esempio età avanzata, pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia, uso concomitante di medicinali nefrotossici, concomitante terapia diuretica, grave disidratazione) si è osservata compromissione renale. Nella maggioranza dei casi questi pazienti erano in trattamento con una dose di 4 mg ogni 3-4 settimane, ma l'alterazione è stata rilevata anche dopo una singola somministrazione.

In studi clinici sull'osteoporosi, le variazioni di clearance della creatinina (misurate annualmente prima del dosaggio) e l'incidenza dell'insufficienza e della compromissione renale sono risultate paragonabili in entrambi i gruppi di trattamento con Aclasta e placebo nell'arco dei tre anni. Si è verificato un aumento transitorio della creatinina sierica osservato nei primi 10 giorni nell'1,8% delle pazienti trattate con Aclasta rispetto allo 0,8% delle pazienti trattate con placebo.

In studi clinici sull'osteoporosi, circa lo 0,2% delle pazienti ha mostrato una considerevole diminuzione dei livelli di calcio sierico (meno di 1,87 mmol/l) in seguito a somministrazione di Aclasta. Non sono stati osservati casi sintomatici di ipocalcemia.

Negli studi sul morbo di Paget, l'ipocalcemia sintomatica è stata osservata nell'1% circa dei pazienti, recedendo in tutti i casi.

Sulla base di valori di laboratorio, livelli di calcio transitori asintomatici sotto l'intervallo di riferimento normale (meno di 2,10 mmol/l) si sono verificati nel 2,3% dei pazienti trattati con Aclasta in uno studio clinico di grandi dimensioni rispetto al 21% dei pazienti trattati con Aclasta negli studi sul morbo di Paget. La frequenza dell'ipocalcemia era molto più bassa in seguito a infusioni successive.

È stato somministrato un adeguato supplemento di vitamina D e di calcio a tutti i pazienti arruolati nello studio sull'osteoporosi post-menopausale, nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo frattura dell'anca e negli studi sul morbo di Paget (vedere anche paragrafo 4.2). Nello studio sulla prevenzione delle fratture cliniche dopo una recente frattura dell'anca, non sono stati misurati di routine i livelli di vitamina D ma la maggioranza dei pazienti aveva ricevuto una dose di carico di vitamina D prima della somministrazione di Aclasta (vedere paragrafo 4.2).

In uno studio clinico di grandi dimensioni sono state riportate reazioni locali nel sito di infusione (0,7%) come rossore, gonfiore e/o dolore dopo la somministrazione dell'acido zoledronico.

Casi di osteonecrosi (della mandibola/mascella), sono stati riportati principalmente in pazienti oncologici in trattamento con prodotti che inibiscono il riassorbimento osseo, compreso l'acido zoledronico (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico di grandi dimensioni condotto in 7.736 pazienti è stata riportata osteonecrosi della mandibola/mascella in un paziente trattato con Aclasta e in uno trattato con placebo. Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati riportati nell'esperienza post-marketing di Aclasta.

La percentuale complessiva dei pazienti che hanno segnalato reazioni di fase acuta o sintomi post-dose (compresi casi seri) dopo la somministrazione di Aclasta è la seguente (frequenze derivanti dallo studio nel trattamento dell'osteoporosi post-menopausale): febbre (18,1%), mialgia (9,4%), sintomi simil-influenzali (7,8%), artralgia (6,8%) e cefalea (6,5%), la maggior parte dei quali si è verificata entro i primi 3 giorni dalla somministrazione di Aclasta. La maggior parte di questi sintomi è stata di intensità da lieve a moderata e si è risolta entro 3 giorni dall'insorgenza. L'incidenza di questi sintomi è diminuita con le successive dosi annuali di Aclasta. La percentuale di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse è risultata più bassa in uno studio più piccolo (19,5%, 10,4%, 10,7% rispettivamente dopo la prima, seconda e terza infusione) dove era stata adottata la profilassi contro le reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

L'esperienza clinica con sovradosaggio acuto è limitata. Pazienti che sono stati trattati con dosi superiori a quelle raccomandate devono essere monitorati con particolare attenzione. In caso di sovradosaggio che comporti un'ipocalcemia clinicamente significativa, può essere effettuata una terapia sintomatica mediante la somministrazione di un supplemento di calcio per via orale e/o di calcio gluconato per infusione endovenosa.

Flacone chiuso: 3 anni

Dopo l'apertura: 24 ore a 2°C – 8°C

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell'uso rientrano nella responsabilità dell'utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 24 ore a 2°C – 8°C.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la prima apertura, vedere paragrafo 6.3.

Mannitolo

Sodio citrato

Acqua per preparazioni iniettabili