Accofil

Accofil è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell'incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e per la riduzione della durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo e considerati ad alto rischio di neutropenia severa prolungata.

La sicurezza e l'efficacia di Accofil sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

Accofil è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC).

Nei pazienti, bambini o adulti, con neutropenia congenita severa, ciclica o idiopatica, con conta assoluta di neutrofili (ANC) di ≤ 0,5 x 10⁹/L e anamnesi di infezioni severe o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di Accofil è indicata per incrementare la conta di neutrofili e ridurre l'incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni.

Accofil è indicato per il trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o uguale a 1,0 x 10⁹/L) in pazienti con infezione avanzata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni per la gestione della neutropenia sono inadeguate.

La terapia con Accofil deve essere effettuata unicamente in collaborazione con un centro oncologico con esperienza nel trattamento con il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e in campo ematologico, e che disponga delle attrezzature diagnostiche necessarie. Le procedure di mobilizzazione e aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro di oncologia-ematologia con esperienza adeguata nel campo e presso il quale possa essere correttamente effettuato il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche.

La dose raccomandata di Filgrastim è 0,5 MU/kg/die (5 microgrammi/kg/die). La prima dose di Accofil deve essere somministrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati è stata utilizzata una dose sottocutanea di 230 microgrammi/m²/die (da 4,0 a 8,4 microgrammi/kg/die).

La somministrazione giornaliera di filgrastim deve proseguire fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide, si prevede che la durata del trattamento necessario per soddisfare tali criteri ammonti a un massimo di 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento nella leucemia mieloide acuta, la durata del trattamento può essere considerevolmente più lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica utilizzato.

Nei pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica si osserva tipicamente un aumento transitorio della conta dei neutrofili 1 - 2 giorni dopo l'inizio della terapia con filgrastim. Tuttavia, per ottenere una risposta terapeutica prolungata, il trattamento con filgrastim non deve essere interrotto fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili non sia stato superato e la conta dei neutrofili non sia tornata ad un livello normale. L'interruzione prematura della terapia con filgrastim prima del raggiungimento dell'atteso nadir dei neutrofili non è raccomandata.

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è 1,0 MU/kg/die (10 microgrammi/kg/die). La prima dose di filgrastim deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica e dopo almeno 24 ore dall'infusione di midollo osseo.

Una volta superato il nadir dei neutrofili, la dose giornaliera di filgrastim deve essere aumentata gradualmente in base alla risposta dei neutrofili come riportato di seguito: 

ANC = Conta assoluta dei neutrofili

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC, quando usato da solo, è di 1,0 MU (10 µg)/kg/die per 5-7 giorni consecutivi. Periodo di effettuazione delle leucoaferesi: sono spesso sufficienti 1 o 2 leucoaferesi nei giorni 5 e 6. In altri casi possono essere necessarie ulteriori leucoaferesi. La somministrazione di filgrastim deve proseguire fino all'ultima leucoaferesi.

La dose raccomandata di filgrastim per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva è di 0,5 MU/ (5 µg/kg/die dal primo giorno dopo il completamento della chemioterapia fino a quando l'atteso nadir dei neutrofili sia stato superato e la conta dei neutrofili sia tornata a un livello normale. La leucoaferesi deve essere effettuata nel periodo in cui l'ANC aumenta da < 0,5 x 10⁹/l a > 5,0 x 10⁹/l. Nei pazienti non sottoposti a chemioterapia estensiva, un'unica leucoaferesi è spesso sufficiente. In altri casi sono raccomandate ulteriori leucoaferesi.

Per la mobilizzazione delle PBPC nei donatori sani, filgrastim deve essere somministrato a dosi di 1,0 MU (10 µg)/kg/die per 4 - 5 giorni consecutivi. La leucoaferesi deve iniziare il giorno 5 e proseguire, se necessario, fino al giorno 6, in modo da ottenere 4 x 10⁶ cellule CD34⁺/kg di peso corporeo del ricevente.

La dose iniziale raccomandata è di 1,2 MU (12 µg)/kg/die in dose singola o suddivisa in più dosi.

La dose iniziale raccomandata è di 0,5 MU (5 µg)/kg/die in dose singola o suddivisa in più dosi.

Filgrastim deve essere somministrato giornalmente tramite iniezione sottocutanea fino a quando la conta dei neutrofili abbia raggiunto e possa essere mantenuta a valori superiori a 1,5 x 10⁹/L. Quando la risposta è stata ottenuta, deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere tale livello. Per mantenere una conta dei neutrofili idonea è necessaria la somministrazione giornaliera a lungo termine. Dopo una o due settimane di terapia, la dose iniziale può essere raddoppiata o dimezzata a seconda della risposta del paziente. Successivamente, la dose può essere adattata individualmente ogni 1 - 2 settimane per mantenere una conta dei neutrofili media compresa tra 1,5 x 10⁹/l e 10 x 10⁹/l. Nei pazienti con infezioni severe può essere preso in considerazione uno schema più rapido di incremento progressivo della dose. Negli studi clinici, il 97% dei pazienti responsivi ha ottenuto una risposta completa a dosi ≤ 24 µg/kg/die. La sicurezza a lungo termine per la somministrazione di filgrastim a dosi superiori a 24 µg/kg/die) in pazienti con NCS non è stata stabilita.

La dose iniziale raccomandata di filgrastim è 0,1 MU (1 µg/kg/die con aumenti graduali fino a un massimo di 0,4 MU (4 µg) /kg/die fino al raggiungimento e al mantenimento di una conta dei neutrofili normale (ANC > 2,0 x 10⁹/L). Negli studi clinici, più del 90% dei pazienti ha risposto a queste dosi, ottenendo il recupero della neutropenia in un periodo mediano di 2 giorni. In un piccolo numero di pazienti (<10%), sono state richieste dosi fino a 1,0 (10 µg/kg/die per ottenere il recupero della neutropenia.

Quando il recupero della neutropenia è stato ottenuto deve essere determinata la dose minima efficace per mantenere la conta dei neutrofili normale. Si raccomanda una modifica della dose iniziale con somministrazione a giorni alterni di 30 MU (300 µg/die. Possono essere necessarie ulteriori modifiche della dose, a seconda dell'ANC del paziente, al fine di mantenere la conta dei neutrofili a valori > 2,0 x 10⁹/L.

Negli studi clinici sono state necessarie dosi di 30 MU (300 µg/die per 1 - 7 giorni alla settimana per mantenere l'ANC > 2,0 x 10⁹/L, con una frequenza di somministrazione mediana di 3 giorni alla settimana. Può essere necessaria la somministrazione a lungo termine per mantenere l'ANC > 2,0 x 10⁹/L.

Negli studi clinici con filgrastim è stato incluso un piccolo numero di pazienti anziani, ma in questo gruppo non sono stati condotti studi particolari; non possono quindi essere formulate raccomandazioni specifiche sul dosaggio.

Gli studi condotti con filgrastim nei pazienti con compromissione renale o epatica severe dimostrano che il suo profilo farmacocinetico e farmacodinamico è simile a quello osservato nei soggetti sani. In questi casi non è necessaria alcuna modifica della dose.

Il 65% dei pazienti studiati nel programma di sperimentazioni sulla NCS aveva meno di 18 anni di età. L'efficacia del trattamento è risultata chiara per questo gruppo di età, che includeva la maggior parte dei pazienti con neutropenia congenita. Non si sono osservate differenze nei profili di sicurezza per i pazienti pediatrici trattati per NCS.

I dati provenienti da studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica.

La posologia nei pazienti pediatrici è la stessa di quella per gli adulti trattati con chemioterapia citotossica mielosoppressiva.

Filgrastim può essere somministrato per iniezione sottocutanea quotidiana o per infusione endovenosa quotidiana diluita in soluzione di glucosio al 5% somministrata nell'arco di 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). La via sottocutanea è preferita nella maggior parte dei casi. Vi è qualche evidenza da uno studio di somministrazione in dose singola che la somministrazione endovenosa può abbreviare la durata dell'effetto.

La rilevanza clinica di questo dato in caso di somministrazione multipla non è chiara. La scelta della via di somministrazione deve dipendere dalle condizioni cliniche individuali.

Filgrastim può essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 minuti o 24 ore, o per infusione continua sottocutanea di 24 ore. Filgrastim deve essere diluito in 20 mL di una soluzione per infusione di glucosio al 5% (vedere il paragrafo 6.6).

Filgrastim può essere somministrato come infusione continua sottocutanea della durata di 24 ore oppure come iniezione sottocutanea.

Per le infusioni, filgrastim deve essere diluito in 20 mL di soluzione di glucosio al 5% (vedere il paragrafo 6.6).

Filgrastim deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Filgrastim deve essere somministrato tramite iniezione sottocutanea.

Per neutropenia congenita, idiopatica o ciclica, filgrastim deve essere somministrato per via sottocutanea.

Per il recupero della neutropenia e il mantenimento della conta dei neutrofili normale: filgrastim deve essere somministrato per iniezione sottocutanea.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Al fine di aumentare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato deve essere riportato chiaramente.

Nei pazienti trattati con Filgrastim è stata osservata ipersensibilità, tra cui reazioni anafilattiche, che si verifica durante la terapia iniziale o successiva. La terapia con filgrastim deve essere interrotta permanentemente nei pazienti che mostrano un'ipersensibilità clinicamente significativa. Filgrastim non deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità a filgrastim o pegfilgrastim.

In seguito alla somministrazione di G-CSF sono state descritte reazioni avverse polmonari, in particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere maggiormente a rischio. La comparsa di segni polmonari come tosse, febbre e dispnea in associazione a segni radiologici di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalità polmonare possono essere segni preliminari della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). La somministrazione di filgrastim deve essere interrotta e deve essere avviato un trattamento adeguato.

Nei pazienti che ricevono filgrastim o pegfilgrastim sono stati segnalati casi di glomerulonefrite. In genere, gli eventi glomerulonefritici si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione di filgrastim o pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio tramite analisi delle urine.

Dopo somministrazione di G-CSF è stata riportata la sindrome da aumentata permeabilità capillare, che può essere fatale se il trattamento è ritardato, ed è caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema e emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da aumentata permeabilità capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che può comprendere la necessità di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8).

Casi di splenomegalia e casi di rottura splenica generalmente asintomatici sono stati riportati in pazienti e donatori sani dopo somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica hanno avuto esito fatale. Pertanto, il volume della milza deve essere controllato con attenzione (ad es. mediante esame fisico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica deve essere presa in considerazione nei donatori e/o nei pazienti che lamentano dolore alla zona addominale superiore sinistra o dolore all'apice della spalla. Nei pazienti con neutropenia cronica si è osservato il rallentamento o l'arresto dell'ingrossamento della milza in seguito alla riduzione della dose di filgrastim, e nel 3% dei pazienti è stata necessaria una splenectomia.

Il fattore stimolante le colonie granulocitarie può favorire la proliferazione di cellule mieloidi in vitro ed effetti simili possono essere osservati anche su alcune cellule non mieloidi in vitro.

La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti con sindrome mielodisplastica o leucemia mielogena cronica non sono state stabilite. L'uso di filgrastim non è indicato in tali situazioni. Particolare attenzione deve essere posta nella diagnosi differenziale tra trasformazione blastica nella leucemia mieloide cronica e leucemia mieloide acuta.

A causa dei dati limitati di sicurezza ed efficacia nei pazienti con LMA secondaria, filgrastim deve essere somministrato con cautela. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di filgrastim in pazienti di età < 55 anni con LMA primaria e citogenetica favorevole [t(8; 21), t(15; 17) e inv(16)] non sono state stabilite.

Trombocitopenia è stata riportata in pazienti trattati con filgrastim. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata, in particolare durante le prime settimane della terapia con filgrastim.

Deve essere considerata l'interruzione temporanea del trattamento o la riduzione della dose di filgrastim in pazienti con neutropenia cronica grave che sviluppano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 x 10⁹/L).

In meno del 5% dei pazienti oncologici trattati con filgrastim a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 microgrammi/kg/die) è stata osservata una conta leucocitaria pari o superiore a 100 x 10⁹/L. Non sono stati segnalati effetti indesiderati direttamente attribuibili a tale grado di leucocitosi. Tuttavia, in considerazione dei potenziali rischi associati a una leucocitosi severa, la conta leucocitaria deve essere determinata durante la terapia con filgrastim a intervalli regolari. Il trattamento con filgrastim deve essere interrotto immediatamente se la conta leucocitaria supera 50 x 10⁹/L dopo il nadir atteso. Quando somministrato per la mobilizzazione delle PBPC, il trattamento deve essere interrotto o la dose deve essere ridotta se la conta leucocitaria supera 70 x 10⁹/L.

Come per tutte le proteine terapeutiche, sussiste un potenziale di immunogenicità. I tassi di generazione di anticorpi a filgrastim sono generalmente bassi. Gli anticorpi leganti si sviluppano come atteso con tutti i farmaci biologici; tuttavia al momento non sono stati associati ad un'azione neutralizzante.

È stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sono febbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei marcatori dell'infiammazione (per es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si è generalmente risolta dopo l'interruzione del G-CSF. Vedere anche paragrafo 4.8.

Nei pazienti con tratto falcemico o anemia falciforme trattati con filgrastim sono state descritte crisi falciformi, in alcuni casi fatali. Nei pazienti con tratto falcemico o con anemia falciforme il medico deve usare cautela nel prescrivere filgrastim.

Il monitoraggio della densità ossea può essere indicato nei pazienti con sottostante malattia osteoporotica sottoposti a terapia continua con filgrastim per più di 6 mesi.

Filgrastim non deve essere utilizzato per aumentare la dose della chemioterapia citotossica oltre i regimi posologici standard.

Occorre prestare particolare attenzione nel trattamento dei pazienti con chemioterapia ad alte dosi perché un miglioramento della risposta tumorale non è stato dimostrato e perché la somministrazione di chemioterapici ad alte dosi può aumentare gli effetti tossici, comprendenti effetti cardiaci, polmonari, neurologici e dermatologici (fare riferimento alle informazioni prescrittive degli agenti chemioterapici specifici utilizzati).

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovute alla chemioterapia mielosoppressiva. A causa della possibilità di ricevere dosi più alte di chemioterapia (ad es. dosi piene secondo lo schema posologico previsto), il paziente può essere esposto a un rischio maggiore di trombocitopenia e anemia. Si raccomandano pertanto controlli regolari della conta piastrinica e dell'ematocrito. Occorre prestare particolare attenzione durante la somministrazione, sia in monoterapia sia in associazione, di agenti chemioterapici che notoriamente inducono trombocitopenia severa.

È stato dimostrato che l'impiego delle PBPC mobilizzate con filgrastim riduce la severità e la durata della trombocitopenia in seguito a chemioterapia mielosoppressiva o mieloablativa.

Nell'ambito di studi osservazionali post-marketing, la sindrome mielodisplastica (SMD) e la leucemia mieloide acuta (LMA) sono state associate all'uso di pegfilgrastim, un medicinale alternativo al G-CSF, in associazione alla chemioterapia e/o alla radioterapia in pazienti affetti da tumore al seno e al polmone. Non è stata osservata un'associazione simile tra filgrastim e SMD/LMA. Tuttavia, le pazienti con tumore al seno e quelle con tumore ai polmoni devono essere monitorate per individuare segni e sintomi di SMD/LMA.

Gli effetti di filgrastim in pazienti con riduzione significativa dei progenitori mieloidi non sono stati studiati. Filgrastim aumenta la conta dei neutrofili agendo principalmente sui precursori neutrofili.

Pertanto, nei pazienti con numero ridotto di precursori (come i pazienti sottoposti a radioterapia o chemioterapia estensive o quelli con infiltrazione tumorale del midollo osseo), la risposta dei neutrofili può essere ridotta.

Nei pazienti trattati con dosi elevate di chemioterapia seguita da trapianto sono stati osservati disturbi vascolari, comprendenti la malattia veno-occlusiva e disturbi del volume idrico.

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di malattia del trapianto verso l'ospite (GvHD) e decessi (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).

L'aumento dell'attività emopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stato associato ad anomalie transitorie nelle scansioni ossee. Tale circostanza deve essere tenuta in considerazione nell'interpretazione delle immagini ossee.

Non vi sono analisi comparative prospettiche randomizzate riguardo ai due metodi di mobilizzazione raccomandati (filgrastim da solo o associato a chemioterapia mielosoppressiva) nella stessa popolazione di pazienti. Il grado di variabilità tra i singoli pazienti e tra le analisi di laboratorio delle cellule CD34⁺ rende difficile il confronto diretto tra studi differenti. È quindi difficile consigliare un metodo ottimale. La scelta del metodo di mobilizzazione deve tener conto degli obiettivi generali del trattamento per ogni singolo paziente.

Nei pazienti estensivamente pretrattati con terapia mielosoppressiva è possibile che la mobilizzazione di PBPC non sia sufficiente a ottenere il numero minimo raccomandato di cellule (2,0 x 10⁶ cellule CD34⁺/kg) o che l'accelerazione del recupero piastrinico sia meno marcata.

Alcuni agenti citotossici mostrano una tossicità particolare nei confronti delle cellule progenitrici emopoietiche e possono contrastarne la mobilizzazione. Sostanze quali melfalan, carmustina (BCNU) e carboplatino, se somministrati per un periodo prolungato prima della mobilizzazione di cellule progenitrici, possono ridurre il numero di cellule raccolte. Al contrario, la somministrazione di melfalan, carboplatino o BCNU in associazione a filgrastim si è dimostrata efficace nella mobilizzazione delle cellule progenitrici. Qualora sia previsto un trapianto di PBPC, è opportuno programmare la mobilizzazione delle cellule staminali nella fase iniziale del trattamento previsto per il paziente. Occorre prestare particolare attenzione al numero di cellule progenitrici mobilizzate in tali pazienti prima della somministrazione della chemioterapia ad alte dosi. Se la raccolta cellulare è inadeguata secondo i criteri di valutazione precedentemente indicati, devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi che non richiedono l'impiego di cellule progenitrici.

Nella valutazione quantitativa delle cellule progenitrici ottenute nei pazienti trattati con filgrastim deve essere prestata particolare attenzione al metodo di conta. I risultati dell'analisi delle cellule CD34⁺ mediante citometria a flusso variano a seconda della metodologia utilizzata; i consigli basati sui numeri ottenuti in studi condotti in altri laboratori devono essere interpretati con cautela.

L'analisi statistica del rapporto tra il numero di cellule CD34⁺ reinfuse e la velocità di recupero delle piastrine dopo chemioterapia ad alte dosi indica una relazione complessa, ma costante.

La raccomandazione di raccogliere un numero minimo di ≥ 2,0 x 10⁶ di cellule CD34⁺/kg si basa sulle esperienze pubblicate, che indicano che in tal modo il recupero ematologico è adeguato. Quantità superiori al numero minimo indicato appaiono correlate a un recupero più rapido, quantità inferiori a un recupero più lento.

La mobilizzazione delle PBPC non apporta un beneficio clinico diretto ai donatori sani e deve essere presa in considerazione soltanto con l'obiettivo di un trapianto di cellule staminali allogeniche.

La mobilizzazione delle PBPC deve essere presa in considerazione esclusivamente nei donatori che soddisfano gli abituali criteri di eleggibilità, clinici e di laboratorio, alla donazione di cellule staminali, prestando particolare attenzione ai valori ematologici e alla presenza di malattie infettive. La sicurezza e l'efficacia di filgrastim non sono state determinate in donatori sani di età inferiore a 16 anni o superiore a 60 anni.

Nel 35% dei soggetti studiati è stata riscontrata una trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 10⁹/L) dopo somministrazione di filgrastim e leucoaferesi. Tra questi, sono stati descritti due casi con piastrine < 50 x 10⁹/L, attribuiti alla procedura di leucoaferesi. Se fosse necessaria più di una leucoaferesi, i donatori con piastrine < 100 x 10⁹/L prima della leucoaferesi devono essere controllati con particolare attenzione; in generale, l'aferesi non deve essere effettuata se il numero di piastrine è < 75 x 10⁹/L.

La leucoaferesi non deve essere effettuata nei donatori in terapia con anticoagulanti o che presentano difetti emostatici noti. I donatori che ricevono G-CSF per la mobilizzazione delle PBPC devono essere controllati fino alla normalizzazione dei parametri ematologici.

I dati attuali indicano che le interazioni immunologiche tra le PBPC allogeniche e il ricevente possono essere associate a un aumento del rischio di GvHD acuta e cronica in confronto al trapianto di midollo osseo.

Filgrastim non deve essere somministrato a pazienti affetti da neutropenia congenita grave che sviluppino leucemia o che manifestino evoluzione a leucemia.

Possono verificarsi altre alterazioni del quadro ematologico, tra cui anemia e incrementi transitori dei progenitori mieloidi, che richiedono un attento monitoraggio dell'emocromo.

Particolare attenzione deve essere prestata alla diagnosi differenziale tra NCS e altre emopatie quali anemia aplastica, mielodisplasia e leucemia mieloide. Prima dell'inizio del trattamento devono essere effettuati un emocromo completo con conta differenziale e conta piastrinica, nonché una valutazione della morfologia del midollo osseo e il cariotipo.

In un numero esiguo (circa 3%) di pazienti con NCS trattati con filgrastim in studi clinici sono state osservate sindromi mielodisplastiche (SMD) o leucemia. Ciò è stato osservato solo nei pazienti con neutropenia congenita. Le SMD e le leucemie sono complicanze naturali della malattia e non sono da porsi con certezza in relazione al trattamento con filgrastim. In circa il 12% dei pazienti con citogenetica nella norma al basale sono state successivamente riscontrate anomalie, compresa la monosomia 7, nel corso di ripetute analisi di routine. Attualmente non è noto se il trattamento a lungo termine dei pazienti con NCS possa predisporre i pazienti ad anomalie citogenetiche, SMD o trasformazione leucemica. Si raccomandano analisi morfologiche e citogenetiche del midollo osseo a intervalli regolari (approssimativamente ogni 12 mesi).

Devono essere escluse le cause di neutropenia transitoria, come le infezioni virali.

L'ematuria si è verificata frequentemente e la proteinuria si è verificata in un numero esiguo di pazienti. L'esame delle urine deve essere effettuato a intervalli regolari allo scopo di rilevare tali eventi.

La sicurezza e l'efficacia nei neonati e nei pazienti con neutropenia autoimmune non sono state stabilite.

La conta assoluta di neutrofili (ANC) deve essere controllata frequentemente, in particolare nelle prime settimane di terapia con filgrastim. Alcuni pazienti possono rispondere molto rapidamente e con un considerevole incremento della conta dei neutrofili alla dose iniziale di filgrastim. Si raccomanda di determinare quotidianamente l'ANC nei primi 2-3 giorni di somministrazione di filgrastim. Successivamente, si raccomanda di determinare l'ANC almeno due volte alla settimana nelle prime due settimane e, successivamente, una volta alla settimana o a settimane alterne durante la terapia di mantenimento. In caso di somministrazione intermittente di 30 MU (300 microgrammi)/die di filgrastim si possono verificare ampie fluttuazioni nel tempo dell'ANC. Per determinare il valore minimo o nadir dell'ANC di un paziente, si raccomanda di prelevare i campioni di sangue destinati alla determinazione dell'ANC immediatamente prima della somministrazione prevista di filgrastim.

Il trattamento con solo filgrastim non impedisce la comparsa di trombocitopenia e anemia dovuta alla somministrazione di medicinali mielosoppressivi. Poiché, con l'impiego di filgrastim, è possibile somministrare dosi maggiori o un numero maggiore di questi medicinali, il paziente può andare incontro a un rischio aumentato di trombocitopenia o anemia. Si raccomanda il monitoraggio regolare dell'emocromo (vedere sopra).

La neutropenia può essere dovuta all'infiltrazione midollare a seguito di infezioni opportunistiche, come da Mycobacterium avium complex, o a neoplasie maligne, come i linfomi. Nei pazienti con infezioni o neoplasie maligne note infiltranti il midollo osseo occorre prendere in considerazione un adeguato trattamento della malattia di base in aggiunta alla somministrazione di filgrastim per il trattamento della neutropenia. Gli effetti di filgrastim sulla neutropenia dovuta a infezioni o neoplasie maligne infiltranti il midollo osseo non sono ben stabiliti.

Accofil contiene l'eccipiente sorbitolo (E420). Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario.

Nei bambini con meno di 2 anni di età può non essere ancora diagnosticata l'intolleranza ereditaria al fruttosio. I medicinali contenenti sorbitolo/fruttosio somministrati per via endovenosa possono mettere in pericolo la vita e devono essere controindicati in questi pazienti a meno che il bisogno clinico sia evidente e non ci siano alternative terapeutiche disponibili.

Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale.

Accofil contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, ovvero è essenzialmente 'senza sodio'.

Il cappuccio dell'ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice), che può causare gravi reazioni allergiche.

La sicurezza e l'efficacia di filgrastim somministrato lo stesso giorno della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, l'uso di filgrastim non è raccomandato nel periodo compreso tre le 24 ore precedenti e le 24 ore successive alla chemioterapia. Dati preliminari ottenuti in un piccolo numero di pazienti trattati congiuntamente con filgrastim e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia può peggiorare.

Le possibili interazioni con altri fattori di crescita emopoietici e citochine non sono ancora state analizzate in studi clinici.

Poiché il litio favorisce il rilascio dei neutrofili, è probabile che potenzi l'effetto di filgrastim. Sebbene questa interazione non sia stata studiata formalmente, non vi è alcuna evidenza che sia nociva.

I dati relativi all'uso di Filgrastim in donne in gravidanza non ci sono o sono in numero limitato. Gli studi condotti negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Nei conigli si è osservata una maggiore incidenza di perdita degli embrioni per multipli elevati rispetto all'esposizione clinica e in presenza di tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Nella letteratura sono descritti casi nei quali è stato dimostrato il passaggio trans-placentare di filgrastim nelle donne in gravidanza. L'uso di filgrastim durante la gravidanza non è raccomandato.

Non è noto se filgrastim/metaboliti vengano escreti nel latte umano. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Si dovrà decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dalla terapia con filgrastim, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Filgrastim non ha influito sulla prestazione riproduttiva o sulla fertilità nei ratti di entrambi i sessi (vedere paragrafo 5.3).

Accofil ha modesti effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

In seguito alla somministrazione di Accofil, il paziente può accusare la comparsa di vertigini (vedere paragrafo 4.8).

Le reazioni avverse più gravi dovute al trattamento con Filgrastim comprendono: reazione anafilattica, reazioni avverse polmonari gravi (tra cui polmonite interstiziale e ARDS), sindrome da perdita capillare, splenomegalia grave/rottura splenica, trasformazione in sindrome mielodisplastica o leucemia nei pazienti con NCS, GvHD nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto autologo di cellule progenitrici ematiche periferiche e crisi falciformi nei pazienti affetti da anemia a cellule falciformi.

Le reazioni avverse più comuni sono piressia, dolore muscoloscheletrico (che comprende dolore osseo, dolore dorsale, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, cervicalgia), anemia, vomito e nausea. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico dei pazienti oncologici era lieve o moderato nel 10% e grave nel 3% dei pazienti.

I dati riportati nelle tabelle seguenti descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici e segnalazioni spontanee. All'interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui seguenti dati di frequenza:

Molto comune: ≥ 1/10

Comune: ≥ 1/100, <1/10

Non comune: ≥ 1/1.000, <1/100

Raro: ≥ 1/10.000, <1/1.000 

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazioni avverse
	Molto comune	Comune	Non comune	Raro
Infezioni e infestazioni		Sepsi Bronchiti Infezione del tratto respiratorio superiore Infezione del tratto urinario
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia, anemiae	Splenomegalia, calo dell'emoglobinae	Leucocitosia	Rottura splenicaa, anemia falciforme con crisi
Disturbi del sistema immunitario			Malattia del trapianto verso l'ospiteb Ipersensibilitàa Ipersensibilità al farmaco	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Riduzione dell'appetitoe Aumento della lattato deidrogenasi nel sangue	Iperuricemia Aumento dell'acido urico nel sangue	Ipoglicemia Pseudogottaa (Condrocalcinosi da cristalli di pirofosfato) Disturbi del volume idrico
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefaleaa	Vertigini Ipoestesia Parestesia
Patologie vascolari		Ipotensione Ipertensione	Malattia veno-occlusivad	Sindrome da aumentata permeabilità capillarea, Aortite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emottisi Dispnea Tossea Dolore orofaringeoa, e Epistassi	Sindrome da distress respiratorio acutoa Insufficienza respiratoriaa Edema polmonarea Pneumopatia interstizialea Infiltrazione polmonarea Emorragia polmonare Ipossia
Patologie gastrointestinali	Diarreaa, e Vomitoa, e Nauseaa	Stitichezzae Dolore orale
Patologie epatobiliari		Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Epatomegalia	Aumento della gammaglutamil transferasi Aumento dell'aspartato amminotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopeciaa	Eruzione cutaneaa Eritema	Rash maculopapulare	Sindrome di Sweet (dermatosi acuta febbrile neutrofila) Vasculite cutaneaa
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore muscoloscheletricoc	Spasmi muscolari	Osteoporosi	Diminuzione della densità ossea Peggioramento dell'artrite reumatoide
Patologie renali e urinarie		Disuria Ematuria	Proteinuria	Anomalia delle urine Glomerulonefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamentoa Infiammazione della mucosaa Piressia	Dolore toracicoa Asteniaa Dolorea Malesseree Edema perifericoe	Reazione nel sito di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Reazioni trasfusionalie

^aVedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate

^bNei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafo 4.8, Descrizione delle reazioni avverse selezionate)

^cComprende dolore osseo, dorsalgia, artralgia, mialgia, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, cervicalgia

^dSono stati osservati casi nell'esperienza post-marketing in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo o mobilizzazione delle PBPC

^eEventi avversi con maggiore incidenza nei pazienti trattati con filgrastim rispetto a quelli trattati con placebo e associati a postumi di tumore maligno e chemioterapia citotossica

Nei pazienti trattati con G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo sono stati descritti casi di GvHD e decessi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).

Sono stati riscontrati casi di sindrome da aumentata permeabilità capillare associate all'uso di G-CSF. Tali casi si sono verificati generalmente in pazienti affetti da patologie maligne avanzate, sepsi, trattati con più farmaci chemioterapici oppure sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4).

Casi di sindrome di Sweet (dermatosi acuta febbrile neutrofila) sono stati riportati in pazienti trattati con filgrastim.

Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono stati segnalati eventi avversi polmonari tra cui la malattia polmonare interstiziale, edema polmonare e l'infiltrazione polmonare, in alcuni casi, con esiti di insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4).

In seguito alla somministrazione di filgrastim sono stati riportati casi di splenomegalia e rottura splenica. Alcuni casi di rottura splenica hanno avuto esito fatale (vedere paragrafo 4.4).

Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono state segnalate reazioni di tipo ipersensibilità comprese anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione che si sono verificate all'inizio o successivamente al trattamento. Nel complesso, le segnalazioni sono state più comuni dopo somministrazione e.v. In alcuni casi, i sintomi si sono ripresentati alla ripresa del trattamento, il che suggerisce una relazione causale. Filgrastim deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano una grave reazione allergica.

È stata riportata vasculite cutanea in pazienti trattati con filgrastim. Non è noto il meccanismo della vasculite nei pazienti trattati con filgrastim. Nel 2% dei pazienti con NCS è stata segnalata vasculite cutanea dopo uso protratto.

Pseudogotta (condrocalcinosi da cristalli di pirofosfato) è stata segnalata in pazienti con tumore trattati con filgrastim.

Nel 41% dei donatori sani è stata osservata leucocitosi (leucociti > 50 x 10⁹/L), e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 10⁹/L) in seguito a filgrastim e leucoaferesi è stata segnalata nel 35% dei donatori (vedere paragrafo 4.4).

I dati provenienti da studi clinici condotti su pazienti pediatrici indicano che la sicurezza e l'efficacia di filgrastim sono simili sia negli adulti che nei bambini trattati con chemioterapia citotossica suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all'età. L'unica reazione avversa costantemente segnalata è stata il dolore muscolo-scheletrico, che non è diverso dall'esperienza nella popolazione adulta.

Non vi sono dati sufficienti per valutare ulteriormente l'uso di filgrastim nei soggetti pediatrici.

Non sono state osservate differenze di sicurezza o di efficacia tra i soggetti di oltre 65 anni di età rispetto ai giovani adulti (> 18 anni) sottoposti a chemioterapia citotossica e l'esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e giovani. Non ci sono dati sufficienti per valutare l'uso di Accofil in soggetti geriatrici per altre indicazioni approvate di Accofil.

Casi di diminuzione della densità ossea e osteoporosi sono stati riportati in pazienti pediatrici con neutropenia cronica severa in trattamento cronico con filgrastim.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell'Allegato V.

Gli effetti di un sovradosaggio di Accofil non sono stati stabiliti. Con l'interruzione della terapia con Filgrastim si ottiene generalmente una riduzione del 50% dei neutrofili circolanti entro 1-2 giorni, con ritorno ai livelli normali in 1-7 giorni.

3 anni.

Conservare in frigorifero (2^°C - 8^°C). Non congelare.

Una singola esposizione accidentale a temperatura di congelamento non ha effetti negativi sulla stabilità di Accofil. Se l'esposizione ha avuto una durata superiore a 48 ore o se è stato congelato ripetutamente, Accofil NON deve essere usato.

Entro il periodo di validità e per l'impiego ambulatoriale, il paziente può togliere il medicinale dal frigorifero e conservarlo a temperatura ambiente (non al di sopra di 25^°C) per un singolo periodo fino a 15 giorni. Al termine di questo periodo, il medicinale non deve essere rimesso in frigorifero e deve essere eliminato.

Tenere la siringa nell'imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

La stabilità chimica e fisica durante l'uso della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per 30 ore a 25^°C ± 2^°C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, l'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso; il medicinale può essere conservato per un massimo di 30 ore a 25^°C ± 2^°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.