Abecma

Abecma è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto almeno tre precedenti terapie, inclusi un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che hanno dimostrato progressione della malattia all'ultima terapia.

Abecma deve essere somministrato in un centro di trattamento qualificato.

La terapia con Abecma deve essere avviata sotto la direzione e supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di neoplasie ematologiche e addestrato alla somministrazione e alla gestione di pazienti trattati con Abecma.

Prima dell'infusione di Abecma, devono essere disponibili almeno una dose di tocilizumab da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (CRS) e dispositivi di emergenza. Il centro di trattamento deve avere accesso ad una dose aggiuntiva di tocilizumab entro 8 ore da ciascuna dose precedente.

Abecma è destinato esclusivamente ad uso autologo (vedere paragrafo 4.4). Il processo di produzione e rilascio di Abecma richiede solitamente circa 4-5 settimane.

Il trattamento consiste in una singola dose per infusione contenente una dispersione di cellule T vitali CAR-positive in una o più sacche per infusione. La dose target è di 420 x 10⁶ cellule T vitali CAR-positive entro un intervallo che va da 260 a 500 x 10⁶ cellule T vitali CAR-positive. Si rimanda al certificato di rilascio per l'infusione (RfIC) di accompagnamento per ulteriori informazioni relative alla dose.

La chemioterapia linfodepletiva a base di ciclofosfamide 300 mg/m² per via endovenosa (EV) e fludarabina 30 mg/m² EV deve essere somministrata per 3 giorni. Si rimanda alle informazioni per la prescrizione di ciclofosfamide e fludarabina per indicazioni sull'aggiustamento della dose in caso di compromissione renale.

Abecma deve essere somministrato 2 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva, fino a un massimo di 9 giorni. La disponibilità di Abecma deve essere confermata prima di iniziare la chemioterapia linfodepletiva. Qualora vi sia un ritardo superiore a 4 settimane tra il completamento della chemioterapia linfodepletiva e l'infusione, il paziente deve essere nuovamente trattato con la chemioterapia linfodepletiva prima di ricevere Abecma.

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni da infusione, il paziente deve essere pre-medicato con paracetamolo (da 500 a 1000 mg per via orale) e difenidramina (12,5 mg EV o 25-50 mg per via orale) o un altro antistaminico H₁, circa 30-60 minuti prima dell'infusione di Abecma.

L'uso profilattico di corticosteroidi per via sistemica deve essere evitato in quanto potrebbe interferire con l'attività di Abecma. Dosi terapeutiche di corticosteroidi devono essere evitate 72 ore prima dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva e dopo l'infusione di Abecma, fatta eccezione per la gestione di CRS, tossicità neurologiche e altre emergenze potenzialmente letali (vedere paragrafo 4.4).

• Per i primi 10 giorni successivi all'infusione, i pazienti devono essere monitorati, presso il centro di trattamento qualificato, per la comparsa di segni e sintomi di CRS, eventi neurologici e altre tossicità.
• Dopo i primi 10 giorni successivi all'infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.
• I pazienti devono essere istruiti a rimanere nelle prossimità (entro 2 ore di viaggio) del centro di trattamento qualificato per almeno 4 settimane dopo l'infusione.

• NON utilizzare un filtro per leucodeplezione.
• Assicurarsi che prima dell'infusione e durante il periodo di recupero siano disponibili tocilizumab e dispositivi di emergenza.
• Per l'infusione di Abecma può essere usato un accesso venoso centrale, consigliato nei pazienti con difficile accesso periferico.
• Confermare che l'identità del paziente corrisponda ai dati identificativi del paziente riportati sulla sacca per infusione di Abecma.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Devono essere prese in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

Devono essere applicati i requisiti di tracciabilità dei medicinali per la terapia cellulare avanzata. Per garantire la tracciabilità, il nome del prodotto, il numero di lotto e il nominativo del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni dopo la data di scadenza del prodotto.

A causa dei rischi associati al trattamento con Abecma, l'infusione deve essere ritardata fino a 7 giorni se un paziente presenta una qualsiasi delle seguenti condizioni:

Abecma è destinato esclusivamente ad uso autologo e non deve in nessuna circostanza essere somministrato ad altri pazienti. Prima dell'infusione, l'identità del paziente deve corrispondere ai dati identificativi del paziente riportati sulla sacca per infusione, sulla cassetta metallica di Abecma e sul certificato di rilascio per l'infusione (RfIC). Abecma non deve essere somministrato se le informazioni sull'etichetta specifica per il paziente non corrispondono a quelle del paziente da trattare.

I pazienti con patologie del sistema nervoso centrale (SNC) in fase attiva o funzionalità renale, epatica, polmonare o cardiaca non adeguata sono probabilmente più vulnerabili alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e richiedono particolare attenzione.

Non vi è alcuna esperienza sull'uso di Abecma in pazienti affetti da mieloma con coinvolgimento del SNC o altre patologie pre-esistenti a carico del SNC clinicamente rilevanti.

La somministrazione di Abecma a pazienti sottoposti a un trapianto allogenico di cellule staminali (TCS) da meno di 4 mesi non è raccomandata a causa del potenziale rischio di peggioramento della GVHD dovuto ad Abecma. La leucaferesi per la produzione di Abecma deve essere eseguita almeno 12 settimane dopo il TCS allogenico.

L'esperienza del trattamento con Abecma in pazienti esposti a precedente terapia diretta contro BCMA è limitata.

L'esperienza del ritrattamento dei pazienti con una seconda dose di Abecma è limitata. Le risposte successive al ritrattamento con Abecma sono state non frequenti e di durata inferiore rispetto al trattamento iniziale. In aggiunta, nei pazienti ritrattati sono stati riportati esiti fatali.

In seguito all'infusione di Abecma si sono verificati casi di CRS, comprese reazioni fatali o potenzialmente letali. Quasi tutti i pazienti hanno manifestato un certo grado di CRS. Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 1 giorno (intervallo: da 1 a 12) (vedere paragrafo 4.8).

Grado della CRSa	Tocilizumab	Corticosteroidi
Grado 1 I sintomi richiedono solo un trattamento sintomatico (ad es. febbre, nausea, stanchezza, cefalea, mialgia, malessere).	Se i sintomi insorgono 72 ore o più dopo l'infusione, somministrare un trattamento sintomatico. Se i sintomi insorgono meno di 72 ore dopo l'infusione e non sono controllati dalla sola terapia di supporto, considerare la possibilità di somministrare tocilizumab 8 mg/kg EV nell'arco di 1 ora (non superare gli 800 mg).	-
Grado 2 I sintomi richiedono e rispondono ad un intervento moderato. Fabbisogno di ossigeno inferiore al 40% di frazione inspirata di ossigeno (FiO2) o ipotensione responsiva a fluidi o a un vasopressore a basso dosaggio o tossicità d'organo di grado 2.	Somministrare tocilizumab 8 mg/kg EV nell'arco di 1 ora (non superare gli 800 mg).	Prendere in considerazione la somministrazione di desametasone 10 mg EV ogni 12-24 ore.
Grado 3 I sintomi richiedono e rispondono ad un intervento aggressivo. Febbre, fabbisogno di ossigeno pari o superiore al 40% di FiO2 o ipotensione che richiede vasopressori ad alto dosaggio o più vasopressori, o tossicità d'organo di grado 3 o transaminite di grado 4.	Somministrare tocilizumab 8 mg/kg EV nell'arco di 1 ora (non superare gli 800 mg).	Somministrare desametasone (ad es., 10 mg EV ogni 12 ore).
Per gradi 2 e 3 In assenza di miglioramento entro 24 ore o in caso di rapida progressione, ripetere tocilizumab e intensificare dose e frequenza di desametasone (20 mg EV ogni 6-12 ore). In assenza di miglioramento entro 24 ore o in caso di progressione rapida persistente, passare a metilprednisolone alla dose di 2 mg/kg seguita da una dose di 2 mg/kg suddivisa in 4 somministrazioni giornaliere. Se si avvia una terapia steroidea, continuare gli steroidi per almeno 3 dosi e ridurre gradualmente la dose nell'arco di un massimo di 7 giorni. Dopo 2 dosi di tocilizumab, prendere in considerazione agenti anticitochinici alternativi. Non superare 3 dosi di tocilizumab nell'arco di 24 ore o 4 dosi in totale.
Grado della CRSa	Tocilizumab	Corticosteroidi
Grado 4
Sintomi potenzialmente letali.	Somministrare tocilizumab	Somministrare desametasone
Necessità di supporto	8 mg/kg EV nell'arco di 1 ora	20 mg EV ogni 6 ore.
ventilatorio, emodialisi	(non superare gli 800 mg).
veno-venosa continua
(CVVHD) o tossicità
d'organo di grado 4
(transaminite esclusa).
Per grado 4 Dopo 2 dosi di tocilizumab, prendere in considerazione agenti anticitochinici alternativi. Non superare 3 dosi di tocilizumab nell'arco di 24 ore o 4 dosi in totale. In assenza di miglioramento entro 24 ore, prendere in considerazione metilprednisolone (1-2 g, ripetere ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente la dose se clinicamente indicato) o terapie anti-cellule T, come ciclofosfamide 1,5 g/m2 o altre.

Grado di tossicità neurologicaa	Corticosteroidi e farmaci anticonvulsivanti
Grado 1 Lieve o asintomatica.	Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Se la tossicità si manifesta 72 ore o più dopo l'infusione, tenere il paziente sotto osservazione. Se si manifesta meno di 72 ore dopo l'infusione e i sintomi non sono controllati dalla sola terapia di supporto, prendere in considerazione desametasone 10 mg EV ogni 12-24 ore per 2-3 giorni.
Grado 2 Moderata.	Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Iniziare desametasone 10 mg EV ogni 12 ore per 2-3 giorni o più a lungo in caso di sintomi persistenti. Valutare la possibilità di ridurre gradualmente la dose in caso di esposizione totale agli steroidi superiore a 3 giorni. L'uso di steroidi non è raccomandato in casi isolati di cefalea di grado 2. In assenza di miglioramenti dopo 24 ore o in caso di peggioramento della tossicità neurologica, aumentare la dose e/o la frequenza di desametasone fino a un massimo di 20 mg EV ogni 6 ore.
Grado 3 Severa o clinicamente significativa, ma non immediatamente pericolosa per la vita; ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero in corso; invalidante.	Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Iniziare desametasone 10-20 mg EV ogni 8-12 ore. L'uso di steroidi non è raccomandato in casi isolati di cefalea di grado 3. In assenza di miglioramenti dopo 24 ore o in caso di peggioramento della tossicità neurologica, passare a metilprednisolone (dose di carico da 2 mg/kg, seguita da una dose di 2 mg/kg suddivisa in 4 somministrazioni giornaliere; ridurre gradualmente il dosaggio entro 7 giorni). Se si sospetta un edema cerebrale, prendere in considerazione l'iperventilazione e la terapia iperosmolare. Somministrare metilprednisolone ad alto dosaggio (1-2 g, ripetere ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente il dosaggio se clinicamente indicato) e ciclofosfamide 1,5 g/m2.
Grado 4 Potenzialmente letale.	Iniziare una terapia con farmaci anticonvulsivanti non sedativi (ad es. levetiracetam) per la profilassi delle crisi convulsive. Iniziare desametasone 20 mg EV ogni 6 ore. In assenza di miglioramenti dopo 24 ore o in caso di peggioramento della tossicità neurologica, passare a metilprednisolone ad alto dosaggio (1-2 g, ripetuto ogni 24 ore se necessario; se clinicamente indicato, ridurre gradualmente il dosaggio). Prendere in considerazione ciclofosfamide 1,5 g/m2. Se si sospetta un edema cerebrale, prendere in considerazione l'iperventilazione e la terapia iperosmolare. Somministrare metilprednisolone ad alto dosaggio (1-2 g, ripetuto ogni 24 ore se necessario; ridurre gradualmente il dosaggio se clinicamente indicato) e ciclofosfamide 1,5 g/m2.

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

La somministrazione concomitante di agenti noti per inibire la funzione delle cellule T non è stata formalmente studiata. La somministrazione concomitante di agenti noti per stimolare la funzione delle cellule T non è stata studiata e gli effetti non sono noti.

Per alcuni pazienti è stato necessario l'uso di tocilizumab e/o corticosteroidi per la gestione della CRS (vedere paragrafo 4.8). L'uso di tocilizumab e/o steroidi per la gestione della CRS è stato più comune nei pazienti con una più elevata espansione cellulare.

I pazienti con CRS trattati con tocilizumab presentavano maggiori livelli di espansione cellulare di Abecma, come misurato da valori mediani di concentrazione massima (C_max) (N = 66) e area sotto la curva (AUC_0-28giorni) (N = 65) rispettivamente 1,4 e 1,6 volte più alti in confronto ai pazienti che non avevano ricevuto tocilizumab (N = 61 per C_max e N = 60 per AUC_0-28giorni). Analogamente, i pazienti con CRS trattati con corticosteroidi presentavano maggiori livelli di espansione cellulare di Abecma, come misurato da valori mediani di C_max (N = 18) e AUC_0-28giorni (N = 18) rispettivamente 1,7 e 2,2 volte più alti in confronto ai pazienti che non avevano ricevuto corticosteroidi (N = 109 per C_max e N = 107 per AUC_0-28giorni).

La sicurezza dell'immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Abecma non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima di iniziare la chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Abecma e fino al recupero immunitario dopo il trattamento con Abecma.

Lo stato di gravidanza per le donne in età fertile deve essere verificato mediante test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Abecma.

Si rimanda alle informazioni per la prescrizione di fludarabina e ciclofosfamide per informazioni sull'obbligo dell'uso di misure contraccettive efficaci da parte dei pazienti sottoposti a chemioterapia linfodepletiva.

Non vi sono sufficienti dati di esposizione per fornire una raccomandazione sulla durata della contraccezione in seguito al trattamento con Abecma.

I dati relativi all'uso di Idecabtagene Vicleucel in donne in gravidanza non esistono. Non sono stati condotti studi sulla tossicità per la riproduzione e lo sviluppo negli animali con idecabtagene vicleucel per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).

Non è noto se idecabtagene vicleucel abbia il potenziale di essere trasferito al feto. In base al meccanismo d'azione, se le cellule trasdotte attraversano la placenta, possono causare tossicità fetale, comprese aplasia delle plasmacellule e ipogammaglobulinemia. Pertanto, Abecma non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne in stato di gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto. Un'eventuale gravidanza dopo la terapia con Abecma deve essere discussa con il medico curante.

Nei neonati di madri trattate con Abecma deve essere presa in considerazione la misurazione dei livelli di immunoglobuline.

Non è noto se le cellule di idecabtagene vicleucel siano escrete nel latte materno o trasferite al neonato allattato al seno. Il rischio per i lattanti non può essere escluso. Le donne che allattano al seno devono essere informate del potenziale rischio per il lattante.

Non esiste alcun dato relativo all'effetto di idecabtagene vicleucel sulla fertilità. Gli effetti di idecabtagene vicleucel sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati in studi condotti su animali.

Abecma può compromettere significativamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

A causa delle potenziali reazioni avverse neurologiche con Abecma, tra cui alterazione dello stato mentale o crisi convulsive, i pazienti che ricevono Abecma devono astenersi dal guidare veicoli o usare macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi per almeno 8 settimane dopo l'infusione di Abecma o fino alla risoluzione delle reazioni avverse neurologiche.

I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l'esposizione ad Abecma negli studi KarMMa e CRB-401 in cui 184 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario hanno ricevuto Abecma. La durata mediana del follow-up è stata di 15,5 mesi. Le reazioni avverse più comuni comprendevano neutropenia (91,3%), CRS (81,0%), anemia (70,7%), trombocitopenia (66,8%), infezioni - patogene non specificato (53,8%), leucopenia (48,4%), stanchezza (39,1%), diarrea (36,4%), ipokaliemia (34,2%), ipofosfatemia (32,6%), nausea (32,6%), linfopenia (31,5%), piressia (28,8%), tosse (27,2%), ipocalcemia (26,6%), infezioni virali (26,1%), cefalea (23,9%), ipomagnesemia (22,3%), infezione delle vie respiratorie superiori (21,7%), artralgia (20,7%), edema periferico (20,1%), appetito ridotto (19,6%), ipogammaglobulinemia (19,6%) e neutropenia febbrile (16,3%); altri eventi avversi comuni verificatisi con minore frequenza e considerati clinicamente significativi includevano infezione polmonare (10,3%), tremore (8,2%), sonnolenza (5,4%), afasia (4,3%), encefalopatia (4,3%) e sincope (4,3%).

Nel 70,1% dei pazienti si sono verificate reazioni avverse gravi. Le reazioni avverse gravi più comuni includevano CRS (17,4%), infezione polmonare (7,1%), neutropenia febbrile (6,0%) e piressia (6,0%); altri eventi avversi gravi verificatisi con minore frequenza e considerati clinicamente significativi includono neutropenia (4,3%), sepsi (3,8%), trombocitopenia (3,8%), stato confusionale (2,2%), dispnea (2,2%), ipossia (1,6%), alterazioni dello stato mentale (1,6%) ed encefalopatia (1,6%).

Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni sono state neutropenia (88,6%), anemia (58,2%), trombocitopenia (53,5%), leucopenia (45,1%), linfopenia (30,4%), infezioni da patogeno non specificato (17,9%), ipofosfatemia (17,4%), neutropenia febbrile (14,7%), ipocalcemia (7,1%), infezioni virali (7,1%), infezione polmonare (6,0%), CRS (5,4%), ipertensione (5,4%) e iponatriemia (5,4%).

Le reazioni avverse di grado 3 o 4 sono state osservate più spesso entro le prime 8 settimane post-infusione (97,8%) che dopo 8 settimane post-infusione (60,8%). Le reazioni avverse di grado 3 o 4 riportate con maggiore frequenza entro le prime 8 settimane dopo l'infusione sono state neutropenia (87,0%), anemia (56,0%), trombocitopenia (48,4%), leucopenia (44,0%), linfopenia (27,7%) e ipofosfatemia (16,3%).

La Tabella 3 riassume le reazioni avverse osservate su 128 e 56 pazienti trattati con Abecma nei livelli di dosaggio target compresi tra 150 e 450 x 10⁶ cellule T CAR-positive (vedere Tabella 4 al paragrafo 5.1 per il corrispondente intervallo di dosaggio di cellule T vitali CAR-positive) rispettivamente negli studi KarMMa e CRB-401. Le reazioni avverse sono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per sistemi e organi	Reazione avversa	Frequenza per tutti i gradi
Infezioni ed infestazionia	Infezioni batteriche	Molto comune
	Infezioni virali	Molto comune
	Infezioni - patogene non specificato	Molto comune
	Infezioni micotiche	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia	Molto comune
	Leucopenia	Molto comune
	Trombocitopenia	Molto comune
	Neutropenia febbrile	Molto comune
	Linfopenia	Molto comune
	Anemia	Molto comune
	Coagulazione intravascolare disseminata	Comune
Disturbi del sistema immunitario	Sindrome da rilascio di citochine	Molto comune
	Ipogammaglobulinemia	Molto comune
	Linfoistiocitosi emofagocitica*	Comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipofosfatemia	Molto comune
	Ipokaliemia	Molto comune
	Iponatriemia	Molto comune
	Ipocalcemia	Molto comune
	Ipoalbuminemia	Molto comune
	Appetito ridotto	Molto comune
	Ipomagnesiemia	Molto comune
Disturbi psichiatrici	Deliriumb	Comune
	Insonnia	Comune
Patologie del sistema nervoso	Encefalopatiac	Molto comune
	Cefalea*	Molto comune
	Capogirod	Molto comune
	Crisi convulsive	Comune
	Emiparesi	Comune
	Afasiae	Comune
	Atassiaf	Comune
	Disfunzione motoriag	Comune
	Tremore	Comune
Patologie cardiache	Tachicardia*	Molto comune
	Fibrillazione atriale*	Comune
Patologie vascolari	Ipertensione	Molto comune
	Ipotensione*h	Molto comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea	Molto comune
	Tosse	Molto comune
	Edema polmonare	Comune
	Ipossia*	Comune
Patologie gastrointestinali	Vomito	Molto comune
	Diarrea	Molto comune
	Nausea	Molto comune
	Stipsi	Molto comune
	Emorragia gastrointestinalei	Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Molto comune
	Mialgia	Comune
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia*	Molto comune
	Stanchezza*j	Molto comune
	Astenia	Molto comune
	Edemak	Molto comune
	Brividi*	Molto comune
Esami diagnostici	Alanina aminotransferasi aumentata	Molto comune
	Aspartato aminotransferasi aumentata	Molto comune
	Fosfatasi alcalina ematica aumentata	Molto comune
	Proteina C-reattiva aumentata*	Comune

I dati relativi al sovradosaggio con Abecma sono limitati.

Abecma è stabile per 1 anno quando conservato in vapori di azoto liquido (≤ -130 °C).

Ogni sacca deve essere infusa entro 1 ora dall'inizio dello scongelamento. Dopo lo scongelamento, il volume del prodotto destinato all'infusione deve essere mantenuto a temperatura ambiente (20 °C - 25 °C).

Conservare e trasportare in congelatore in vapori di azoto liquido (≤ -130 °C). Mantenere congelato fino a quando il paziente non sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire la disponibilità di cellule autologhe vive e vitali per la somministrazione. Il prodotto NON deve essere ricongelato dopo lo scongelamento.

Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale vedere paragrafo 6.3.