Guida all'Uso dei Farmaci in Psichiatria

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Farmaci antipsicotici

I farmaci antipsicotici si suddividono in antipsicotici convenzionali e antipsicotici di 2^a generazione in base alla loro affinità e attività recettoriale al neurotrasmettitore specifico. Gli antipsicotici di seconda generazione offrono alcuni vantaggi sia in termini di efficacia discretamente maggiore (sebbene recenti evidenze mostrino dubbi sul vantaggio degli antipsicotici di 2^a generazione come classe) che di riduzione della probabilità di sviluppo di un disturbo del movimento involontario e degli effetti avversi correlati. Attualmente, gli antipsicotici di seconda generazione comprendono circa il 95% degli antipsicotici prescritti negli Stati Uniti. Tuttavia, il rischio di sviluppare una sindrome metabolica (eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza, dislipidemia e ipertensione) è maggiore con gli antipsicotici di 2^a generazione rispetto a quelli convenzionali. Diversi antipsicotici di entrambe le classi possono causare la sindrome del QT lungo e, infine, aumentare il rischio di aritmie fatali; questi farmaci comprendono tioridazina, aloperidolo, olanzapina, risperidone e ziprasidone.

Antipsicotici convenzionali

Gli antipsicotici convenzionali agiscono primariamente bloccando i recettori D2 della dopamina (dopamina-2 bloccanti).

Gli antipsicotici convenzionali possono essere classificati in alta, intermedia o bassa potenza. Gli antipsicotici ad alta potenza possiedono maggiore affinità per i recettori dopaminergici e minore affinità per i recettori alfa-adrenergici e muscarinici. Gli antipsicotici a bassa potenza, raramente utilizzati, possiedono una minore affinità per i recettori dopaminergici e un'affinità relativamente maggiore per i recettori alfa-adrenergici, muscarinici e istaminici. I diversi farmaci sono disponibili in compresse, soluzione orale e formulazioni IM a breve e lunga durata d'azione.

Un farmaco specifico viene selezionato sulla base principalmente dei seguenti punti:

· Profilo degli eventi avversi

· Via di somministrazione richiesta

· Risposta precedente del paziente al farmaco

Gli antipsicotici convenzionali possono causare significativi effetti collaterali in particolare alcuni correlati all'ideazione e a disturbi extrapiramidali (p. es., distonia, tremore, discinesia tardiva).

Circa il 30% dei pazienti affetti da schizofrenia non risponde agli antipsicotici convenzionali. Alcuni possono rispondere alla clozapina, un antipsicotico di 2^a generazione.

Antipsicotici di seconda generazione

Circa il 95% di tutti i farmaci antipsicotici prescritti negli Stati Uniti sono farmaci antipsicotìci atipici.

Gli antipsicotici di 2^a generazione bloccano i recettori della dopamina in maniera più selettiva rispetto agli antipsicotici convenzionali, diminuendo il rischio di effetti avversi extrapiramidali (motori). Un maggiore legame con i recettori serotoninergici può contribuire agli effetti antipsicotici sui sintomi positivi e sul profilo degli effetti avversi degli antipsicotici di seconda generazione.

Gli antipsicotici di 2^a generazione hanno anche i seguenti effetti:

· Tendono a ridurre i sintomi positivi

· Possono diminuire i sintomi negativi in maniera più marcata rispetto agli antipsicotici convenzionali

· Possono determinare una minore compromissione cognitiva

· Presentano minori probabilità di provocare effetti avversi extrapiramidali

· Possiedono un rischio minore di causare discinesia tardiva

· Aumentano la prolattina leggermente o per nulla (tranne il risperidone, che aumenta la prolattina quanto gli antipsicotici convenzionali)

· Può generare una sindrome metabolica, con insulino-resistenza, aumento di peso e ipertensione.

Sembra che i farmaci antipsicotici atipici riducano i sintomi negativi perché hanno meno probabilità di indurre effetti parkinsoniani rispetto agli antipsicotici convenzionali.

La clozapina, il primo antipsicotico di 2^a generazione è il solo antipsicotico di seconda generazione che ha mostrato di essere efficace in fino al 50% dei pazienti resistenti agli antipsicotici convenzionali. La clozapina riduce i sintomi negativi, riduce la suicidalità, ha scarsi o nulli effetti avversi di tipo motorio e possiede un rischio minimo di causare discinesia tardiva, ma causa altri effetti avversi, tra cui sedazione, ipotensione, tachicardia, aumento di peso, diabete di tipo 2 e aumento della salivazione. Può causare anche convulsioni, con un meccanismo dose-dipendente. L'effetto avverso più grave è l'agranulocitosi, che può manifestarsi in circa l'1% dei pazienti. Di conseguenza, è necessario un monitoraggio frequente dei GB (eseguito settimanalmente per i primi 6 mesi e ogni 2 settimane in seguito, successivamente una volta al mese dopo un anno), e la clozapina generalmente si riserva ai pazienti che hanno risposto in maniera insufficiente agli altri farmaci.

Gli antipsicotici più recenti offrono molti dei benefici della clozapina senza il rischio di agranulocitosi e sono generalmente preferibili agli antipsicotici convenzionali per il trattamento di un episodio acuto e per la prevenzione delle recidive. Tuttavia, in uno studio clinico controllato a lungo termine, condotto su vasta scala, il miglioramento sintomatologico con l'utilizzo di uno qualsiasi dei 4 antipsicotici di 2^a generazione (olanzapina, risperidone, quetiapina, ziprasidone) non è il risultato migliore del trattamento con perfenazina, un antipsicotico convenzionale con effetti anticolinergici. In uno studio di follow-up, i pazienti che hanno abbandonato lo studio prematuramente sono stati trattati in maniera casuale con uno degli altri 3 antipsicotici di 2^a generazione in esame o con la clozapina; questo studio ha dimostrato un chiaro vantaggio della clozapina sulle altre molecole di antipsicotici di 2^a generazione in esame. Quindi, la clozapina sembra essere l'unico trattamento efficace per i pazienti che hanno fallito il trattamento con un antipsicotico convenzionale o un antipsicotico di 2^a generazione. Tuttavia, la clozapina è sottoutilizzata, probabilmente a causa della bassa tollerabilità e della necessità di un continuo monitoraggio dei valori ematici.

I nuovi antipsicotici di 2^a generazione sono molto simili tra loro in quanto a efficacia ma differiscono per gli effetti avversi, così la scelta del farmaco si basa sulla risposta individuale e sulle altre caratteristiche farmacologiche. Per esempio, l'olanzapina, che presenta un tasso relativamente alto di sedazione, può essere prescritta per pazienti con notevole agitazione o insonnia; i farmaci meno sedativi possono essere preferibili per i pazienti letargici. Per valutare l'efficacia totale e il profilo di effetti avversi è di solito necessario un periodo di prova di 4-8 settimane. Dopo che i sintomi acuti si sono stabilizzati, il trattamento di mantenimento ha inizio; per questo, la più bassa dose utilizzata è quella che evita le ricadute sintomatologiche. L'aripiprazolo, l'olanzapina e il risperidone sono disponibili in formulazione iniettabile a lunga durata d'azione.

L'aumento di peso, l'iperlipidemia e un elevato rischio di diabete di tipo 2 costituiscono gli effetti avversi più importanti degli antipsicotici di 2^a generazione. Così, prima che inizi il trattamento con gli antipsicotici di 2^a generazione, tutti i pazienti devono essere selezionati secondo i fattori di rischio, considerando l'anamnesi personale o familiare di patologia diabetica, peso, circonferenza della vita, pressione arteriosa, livelli glicemici a digiuno e profilo lipidico. Quelli a rischio significativo di sindrome metabolica possono essere meglio trattati con ziprasidone e aripiprazolo rispetto agli altri antipsicotici di 2^a generazione. Deve essere fornita al paziente e alla famiglia un'educazione riguardo i sintomi e segni di diabete (in particolare poliuria, polidipsia e perdita di peso) e la chetoacidosi diabetica (nausea, vomito, disidratazione, respirazione rapida, perdita di coscienza). Inoltre, a tutti i pazienti che iniziano ad assumere un antipsicotico di 2^a generazione deve essere offerto un counseling sull'alimentazione e l'attività fisica. Tutti i pazienti che assumono un antipsicotico di 2^a generazione richiedono un monitoraggio periodico di peso, indice di massa corporea, glicemia a digiuno e consulenza specialistica in caso di sviluppo di iperlipidemia o diabete di tipo 2.

A volte, è utile la combinazione di un antipsicotico con un altro farmaco. Questi farmaci comprendono:

· Antidepressivi/SNRI

· Un altro antipsicotico

· Litio

· Benzodiazepine

Farmaci antipsicotici ad azione prolungata

Alcuni antipsicotici convenzionali e di seconda generazione sono disponibili in formulazioni a rilascio prolungato. Tali formulazioni risultano utili per eliminare la non aderenza farmacologica. Possono anche risultare utili per i pazienti che, a causa di disorganizzazione, indifferenza o negazione della malattia, non possono assumere la dose giornaliera orale in maniera affidabile.

Effetti avversi dei farmaci antipsicotici

Gli antipsicotici convenzionali provocano diversi effetti collaterali, come sedazione, appiattimento cognitivo, distonia e rigidità muscolare, tremori, elevati livelli di prolattina (causando galattorrea), aumento di peso, abbassamento della soglia convulsiva nei pazienti con convulsioni o a rischio convulsioni.

L'acatisia (agitazione psicomotoria) è particolarmente spiacevole e può portare alla non aderenza al trattamento; essa può essere trattata con propranololo.

Gli antipsicotici di seconda generazione hanno meno probabilità di provocare effetti avversi extrapiramidali (motori) o discinesia tardiva, ma questi possono verificarsi. La sindrome metabolica (eccesso di grasso addominale, insulino-resistenza, dislipidemia e ipertensione) è un significativo effetto avverso con molti antipsicotici di 2^a generazione.

La discinesia tardiva è un disturbo del movimento involontario caratterizzato per lo più da contrazione delle labbra e della lingua, da spasmi delle braccia o delle gambe, o entrambi i sintomi. Per i pazienti che assumono antipsicotici convenzionali, l'incidenza di discinesia tardiva è di circa il 5% ogni anno di esposizione al farmaco. In circa il 2% dei pazienti, la discinesia tardiva è gravemente deturpante. La discinesia tardiva è meno comune con gli antipsicotici di seconda generazione. In alcuni pazienti, la discinesia tardiva persiste a tempo indefinito, persino dopo l'interruzione del farmaco. In ragione di tale rischio, i pazienti che ricevono una terapia di mantenimento a lungo termine vanno valutati almeno ogni 6 mesi. Possono essere utilizzati strumenti di valutazione come la scala per i movimenti involontari anomali (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS), per registrare più precisamente i cambiamenti nel corso del tempo. I pazienti affetti da schizofrenia e che continuano a richiedere un antipsicotico possono essere trattati con clozapina o quetiapina, che sono farmaci antipsicotici atipici.

La sindrome neurolettica maligna, un effetto avverso raro ma potenzialmente fatale, è caratterizzata da rigidità, febbre, instabilità del sistema nervoso autonomo ed elevazione dei livelli di creatinfosfochinasi.