Repaglinide

La repaglinide è un principio attivo impiegato nella terapia del diabete di tipo 2. La repaglinide appartiene alla classe delle meglitinidi e al gruppo degli ipoglicemizzanti orali. Più nel dettaglio, si tratta di un principio attivo dotato di azione secretagoga nei confronti delle cellule del pancreas secernenti insulina. In altre parole, è capace di stimolare la secrezione di insulina da parte delle cellule β delle isole di Langerhans situate nel pancreas. Per poter svolgere la sua azione terapeutica, la repaglinide deve essere somministrata per via orale. Difatti, i medicinali che la contengono sono in forma di compresse. Questi ultimi, per poter essere dispensati, necessitano di presentazione di ricetta medica ripetibile (RR). Tuttavia, dal momento che sono classificati come farmaci di fascia A, il loro costo può essere rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale (SSN). La repaglinide è disponibile in forma di compresse da assumersi per via orale.

L'uso della repaglinide è indicato nel trattamento del diabete di tipo 2, per aiutare il pancreas a produrre quantità maggiori di insulina allo scopo di ridurre la quantità di zucchero nel sangue (glicemia). La repaglinide può essere utilizzata - secondo parere medico - sia da sola, sia in associazione alla metformina, un altro principio attivo dotato di azione ipoglicemizzante.

La repaglinide va somministrata prima dei pasti e va dosata individualmente al fine di ottimizzare il controllo della glicemia. Il medico curante deve controllare periodicamente la glicemia per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente, in aggiunta al normale automonitoraggio domiciliare della glicemia e/o della glicosuria effettuato dal paziente stesso. Per controllare la risposta terapeutica possono essere utilizzati anche i livelli di emoglobina glicosilata. È necessario effettuare il controllo periodico della glicemia per individuare i casi nei quali non sia stata raggiunta una adeguata riduzione dei livelli glicemici nonostante la somministrazione di dosi massimali di farmaco (fallimento primario) e per individuare i casi nei quali si ha una perdita della capacità di controllare adeguatamente la glicemia dopo un primo periodo in cui il farmaco è stato efficace (fallimento secondario). La somministrazione di repaglinide per un breve periodo può essere sufficiente in caso di perdita transitoria del controllo della glicemia nei pazienti con diabete tipo 2 normalmente ben compensati con la sola dieta. La repaglinide deve essere assunta subito prima dei pasti principali (cioè somministrazione preprandiale). Dose iniziale: il dosaggio deve essere determinato dal medico curante in base al fabbisogno del paziente. La dose iniziale raccomandata è di 0,5 mg. Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere da una a due settimane circa (in base alla risposta glicemica). Se i pazienti sono trasferiti da un altro ipoglicemizzante orale, la dose iniziale consigliata è 1 mg. Mantenimento: la massima dose singola consigliata è di4 mg, assunta ai pasti principali. La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg. Gruppi specifici di pazienti: la repaglinide è escreta principalmente per via biliare e quindi non è sensibile alle malattie renali. Solo l'8% di una dose di repaglinide è escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica del prodotto è ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Poichè la sensibilità all'insulina è più elevata nei diabetici con insufficienza renale, è opportuno porre attenzione nell'aggiustare la dose in questi pazienti. Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con più di 75 anni o in soggetti con insufficienza epatica. Nei pazienti debilitati o malnutriti, la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative ed è richiesto un attento aggiustamento della dose allo scopo di evitare reazioni ipoglicemiche. Pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali (OHA): i pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali possono passare direttamente al trattamento con la repaglinide, sebbene non esista un'esatta relazione di dosaggio tra repaglinide e glialtri ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale consigliata per i pazienti che passano al trattamento con la repaglinide è di 1 mgda assumere subito prima dei pasti principali. La repaglinide può essere somministrata in associazione con la metformina, quando la glicemia non è sufficientemente controllata con la sola metformina. In questo caso, il dosaggio della metformina va lasciato invariato mentre contemporaneamente si somministra la repaglinide. La dose iniziale della repaglinide è di 0,5 mg prima dei pasti principali; l'aggiustamento della posologia deve essere stabilito sulla base della risposta glicemica come per la monoterapia.

La repaglinide non deve essere utilizzata nei seguenti casi:

• Ipersensibilità nota alla stessa repaglinide e/o a uno o più degli eccipienti contenuti nel medicinale che si deve assumere;
• In pazienti affetti da diabete di tipo 1;
• Nei pazienti affetti da patologie del fegato;
• In pazienti che soffrono di chetoacidosi diabetica;
• In pazienti in terapia farmacologica con gemfibrozil (un principio attivo ipolipidemizzante).

Generali: la repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostante adeguati tentativi di dieta, attività fisica e riduzione di peso, persistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete. La repaglinide, come gli altri secretagoghi dell'insulina, può causare ipoglicemia. Con il passare del tempo, in molti pazienti, la capacità di ridurre la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce. Questo evento può dipendere da un aggravamento del diabete o da una ridotta capacità di risposta al farmaco. Questa situazione, conosciuta come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il farmaco è inefficace sin dall'inizio. Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e valutare l'aderenza alla dieta e all'esercizio fisico. La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un'azione breve sulle cellule beta. Non sono stati effettuati studi clinici sull'uso della repaglinide in caso di fallimento secondari o ai secretagoghi dell'insulina. Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi dell'insulina e con l'acarbosio. Non sono stati effettuati studi sulla terapia combinata con insulina o con tiazolidindioni. Il trattamento combinato con la metformina è associato ad un aumentato rischio di ipoglicemia. Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi ipoglicemizzante orale va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, si può verificare una perdita del controllo glicemico. In tali casi, può essere necessario sospendere la repaglinide e trattare transitoriamente il paziente con insulina. L'uso di repaglinide potrebbe essere associato ad un aumento di incidenza di sindrome coronarica acuta, ad esempio infarto del miocardio. Uso concomitante: l'uso concomitante di trimetoprim con la repaglinide deve essere evitato poichè il profilo di sicurezza di questa combinazione non è stato definito per dosi superiori a 0,25 mg di repaglinide e 320 mg di trimetoprim. Se si rende necessario l'uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente cosi' come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico. Il farmaco deve essere utilizzato con cautela durante somministrazione concomitante di induttori del CYP2C8 (es. la rifampicina e l'erba diSan Giovanni). Durante l'uso concomitante di rifampicina e repaglinide, la dose di repaglinide deve essere aggiustata in base ad accurati esami della glicemia sia all'inizio del trattamento con la rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (effetto induttivo e inibente combinati), sia alla sospensione (effetto solo induttivo) e sia dopo approssimativamente due settimane dalla sospensione della rifampicina durante le quali non vi è più nessun effetto induttivo della rifampicina. Gruppi specifici di pazienti: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con alterata funzione epatica. Non sono stati effettuati studi clinici in bambini e in adolescenti con meno di 18 anni o in soggetti con più di 75 anni. Pertanto, il trattamento non è raccomandato in questi gruppi di pazienti.

Numerosi farmaci sono noti influenzare il metabolismo del glucosio, perciò il medico deve tener conto di possibili interazioni: i dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. Dati clinici da volontari sani confermano che CYP2C8 è il più importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide mentre CYP3A4 gioca un ruolo minore, ma il suo contributo relativo può essere aumentato se CYP2C8 è inibito. Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, può essere alterato da farmaci che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria che induttiva. Un'attenzione speciale va prestata quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 edel 3A4 sono somministrati contemporaneamente con la repaglinide. L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere aumentato e/o prolungato dalle seguenti sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi, i beta-bloccanti non selettivi, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS, l'octeotride, l'alcool e gli steroidi anabolizzanti. La somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), ha aumentato di 8,1 volte l'area sotto la curva (AUC)della repaglinide e di 2,4 volte la Cmax in volontari sani. L'emivita è stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore con il risultato di un possibile aumento e prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide e la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore è aumentata di 28,6 volte dall'assunzione di gemfibrozil. L'assunzione concomitante di gemfibrozil e repaglinide è controindicata. La somministrazione concomitante di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un deboleinibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l'AUC, la C_max e t1/2 della repaglinide (1,6 volte, 1,4 volte ed 1,2 volte rispettivamente) senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico è stata osservata con una dose di repaglinide inferiore alla dose terapeutica. Poichè il profilo di sicurezza di questa combinazione non è stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l'uso concomitante del trimetoprim con la repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l'uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente cosi' come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico. La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con rifampicina (600 mg), seguito da somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 4 mg) al settimo giorno diminuisce del 50% la AUC (effetto induttivo e inibente combinati). Quando la repaglinide è stata data 24 ore dopo l'ultima dose dirifampicina, è stata osservata una riduzione dell'AUC della repaglinide del 80% (effetto solo induttivo). L'uso concomitante di rifampicinae repaglinide potrebbe pertanto rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide da definirsi tramite monitoraggio accurato della glicemia sia all'inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del trattamento (solo induzione) sino approssimativamente due settimane dopo la sospensione della rifampicina quando l'effetto induttivo della rifampicina non è piu' presente. Non si può escludere che altri induttori ad es. la fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l'erba di San Giovanni possano avere un effetto simile. L'effetto del ketoconazolo, un prototipo di un inibitore potente e competitivo del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinide è stato studiato in soggetti normali. La somministrazione contemporanea di 200 mg di ketoconazolo aumenta l'AUC e la C_max della repaglinide di 1,2volte con i profili glicemici alterati di meno dell'8% quando somministrato in modo concomitante (una dose singola di 4 mg di repaglinide). La somministrazione contemporanea di 100 mg di itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, è stata anche studiata in volontari sani ed ha evidenziato un aumento dell'AUC di 1,4 volte. Non si è osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio su volontari sani. In uno studio sulla interazione tra farmaci condotto in volontari sani, la somministrazione contemporanea di 250 mg di claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4.

Sulla base dell'esperienza con la repaglinide e con altri ipoglicemizzanti, sono stati osservati i seguenti eventi avversi: la frequenza degli effetti è definita come rara (>= 1/10.000, < 1/1.000) e molto rara (< 1/10.000). Disturbi del metabolismo e della nutrizione: rari: ipoglicemia. Come con gli altri ipoglicemizzanti, dopo la somministrazione con la repaglinide sono state rilevate reazioni ipoglicemiche. Queste reazioni sono per la maggior parte lievi e facilmente trattabili con carboidrati. Nei casi più gravi, con necessità di assistenza, può essere necessario somministrare glucosio per infusione. L'insorgenza di queste reazioni dipende, come in ogni terapia per il diabete, da fattori individuali come le abitudini alimentari, il dosaggio del farmaco, l'attività fisica e situazioni di stress. Durante l'esperienza di post-marketing sono stati riportati casi di ipoglicemia in pazienti trattati con terapie combinate contenenti metformina o tiazolidindione. Patologie gastrointestinali: rari: dolori addominali e nausea; molto rari: diarrea, vomito e stitichezza. Durante le sperimentazioni cliniche sono stati riportati disturbi gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e stitichezza. L'entità e la gravità di questi sintomi non è stata diversa da quella rilevata con gli altri secretagoghi orali dell'insulina. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: rari: allergia. Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità cutanea come prurito, rash cutanei e orticaria. Non c'è tutta via motivo di sospettare un'allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversità della struttura chimica. Reazioni di ipersensibilità generalizzata o reazioni immunitarie come la vasculite, possono presentarsi molto raramente. Patologie dell'occhio: molto rari: disturbi della vista. Si è osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all'inizio del trattamento. Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo l'inizio del trattamento con la repaglinide e in corso di sperimentazioni cliniche non hanno mai richiesto interruzione del trattamento col farmaco. Patologie cardiache: rari: malattie cardiovascolari. Il diabete tipo 2 è associato ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. In uno studio epidemiologico, nel gruppo trattato con repaglinide, è stata riportata una incidenza piu' alta di sindrome coronarica acuta. Tuttavia, la correlazione causale rimane incerta. Patologie epatobiliari: molto rari: aumento degli enzimi epatici. Durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi epatici. La maggior parte dei casi erano lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti ad interrompere la terapia. In casi molto rari è stata riportata una grave disfunzione epatica.

In caso di sovradosaggio da repaglinide è possibile andare incontro ad una crisi ipoglicemica che può manifestarsi con l'insorgenza di sintomi improvvisi, quali:

• Cute fredda e pallida;
• Tachicardia;
• Sudorazione fredda;
• Malessere e nausea;
• Forte senso di fame;
• Mal di testa;
• Disturbi della vista temporanei;
• Sonnolenza, stanchezza e debolezza inusuali;
• Nervosismo o tremore;
• Ansia;
• Stato confusionale e difficoltà di concentrazione.

Nel caso si avvertano tali sintomi, si consiglia di mangiare una zolletta di zucchero, di fare uno spuntino o di bere una bevanda ad alto contenuto di zuccheri; dopodiché, si consiglia di riposare. Se questi accorgimenti non dovessero essere sufficienti, è necessario contattare il medico o rivolgersi al pronto soccorso.

Non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide in donne in gravidanza o che allattano. Pertanto non può essere definita la sicurezza in gravidanza. Fino ad oggi la repaglinide non ha mostrato effetti teratogeni sugli animali da esperimento. In ratti esposti ad alte dosi durante l'ultimo periodo della gravidanza e durante l'allattamento è stata osservata embriotossicità, anomalo sviluppo degli arti nei feti e nei piccoli in allattamento. La repaglinide è stata rilevata nel latte degli animali da esperimento. Per tale ragione la repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza e non deve essere usata durante l'allattamento.