Vocabria - Compresse Rivestite

Vocabria compresse è indicato, in associazione con rilpivirina compresse, per il trattamento a breve termine dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti in soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) con un regime antiretrovirale stabile, senza evidenza presente o passata di resistenza virale e di precedente fallimento virologico agli agenti della classe degli NNRTI e degli INI (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1) per:

Vocabria deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.

Vocabria compresse è indicato per il trattamento a breve termine dell'infezione da HIV in associazione con rilpivirina compresse, pertanto, si deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di rilpivirina compresse per il dosaggio raccomandato.

L'operatore sanitario e il paziente possono decidere di usare Vocabria compresse per la fase di induzione orale prima dell'inizio dell'iniezione di Cabotegravir, per valutare la tollerabilità di cabotegravir (vedere Tabella 1) o possono procedere direttamente con le iniezioni di cabotegravir (vedere RCP di cabotegravir iniettabile).

Quando usato per la fase di induzione orale, Vocabria compresse e rilpivirina compresse devono essere assunti per circa un mese (almeno 28 giorni), per valutare la tollerabilità di cabotegravir e rilpivirina (vedere paragrafo 4.4). Una compressa di Vocabria da 30 mg deve essere assunta con una compressa di rilpivirina da 25 mg, una volta al giorno.

Se un paziente prevede di non potersi sottoporre alla visita programmata per l'iniezione entro il termine massimo di 7 giorni dalla data inizialmente stabilita, è possibile far ricorso alla terapia orale (una compressa di Vocabria da 30 mg e una compressa di rilpivirina da 25 mg, una volta al giorno) in sostituzione di un massimo di 2 visite consecutive di somministrazione mensile dell'iniezione o di una visita nel caso dell'iniezione ogni 2 mesi. Sono disponibili dati limitati sul trattamento orale ponte (oral bridging) con altre terapie antiretrovirali (ART) totalmente soppressive (contenenti soprattutto INI), vedere paragrafo 5.1.

Se la durata della terapia orale fosse superiore a due mesi, si raccomanda di scegliere un regime orale alternativo.

La prima dose della terapia orale deve essere assunta circa un mese (+/- 7 giorni) dopo l'ultima dose iniettiva di cabotegravir e rilpivirina per i pazienti che ricevono iniezioni mensili. Per i pazienti che ricevono iniezioni ogni 2 mesi, la prima dose di terapia orale deve essere assunta 2 mesi (+/- 7 giorni) dopo l'ultima iniezione di cabotegravir e rilpivirina. La somministrazione iniettabile deve essere ripresa il giorno in cui si termina l'assunzione orale.

Se dimentica una dose di Vocabria compresse, il paziente deve assumere al più presto possibile la dose dimenticata ma solo se mancano più di 12 ore dall'assunzione successiva. Se la dose successiva è prevista entro 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale, al momento stabilito.

Se un paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di Vocabria compresse, deve assumere un'altra compressa di Vocabria. Se un paziente vomita dopo più di 4 ore dall'assunzione di Vocabria compresse, non ha bisogno di prendere un'altra dose di Vocabria fino alla successiva dose normalmente programmata.

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani. Sono disponibili dati limitati sull'uso di cabotegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale da lieve a severa (CrCl <30 mL/min e non in dialisi [vedere paragrafo 5.2]). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale in terapia renale sostitutiva. Poiché cabotegravir è legato alle proteine per più del 99%, non si prevede che la dialisi alteri l'esposizione a cabotegravir. Se somministrato a un paziente in terapia renale sostitutiva, cabotegravir deve essere usato con cautela.

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C [vedere paragrafo 5.2]). Se somministrato a un paziente con compromissione epatica severa, cabotegravir deve essere usato con cautela.

La sicurezza e l'efficacia di Vocabria nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Uso orale

Vocabria compresse può essere assunto con o senza cibo. Se assunto contemporaneamente a rilpivirina compresse, Vocabria compresse deve essere assunto con un pasto.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Uso concomitante con rifampicina, rifapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina o fenobarbital (vedere paragrafo 4.5).

Prima di iniziare il regime, si deve tener conto del fatto che un'analisi multivariata ha indicato che una combinazione di almeno 2 dei seguenti fattori basali possa essere associata ad un aumento del rischio di fallimento virologico: mutazioni archiviate di resistenza a rilpivirina, sottotipo A6/A1 dell'HIV-1 o l'indice di massa corporea (Body Mass Index – BMI) ≥30 kg/m². I dati disponibili suggeriscono che il fallimento virologico si verifica più spesso quando questi pazienti sono trattati secondo il regime di dosaggio con somministrazione ogni 2 mesi rispetto al regime di dosaggio con somministrazione mensile. Nei pazienti con un'anamnesi di trattamento incompleta o incerta, senza analisi di resistenza pre-trattamento, è necessaria cautela in presenza di BMI ≥30 kg/m² o di sottotipo A6/A1 dell'HIV-1 (vedere paragrafo 5.1).

Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in associazione con inibitori dell'integrasi incluso Cabotegravir. Queste reazioni erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d'organo, incluso danno epatico. Vocabria e altri medicinali sospetti devono essere interrotti immediatamente, qualora si sviluppino segni o sintomi di ipersensibilità (che comprendono, a titolo esemplificativo, eruzione cutanea severa o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia o angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e deve essere intrapresa una terapia appropriata (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1).

Epatotossicità è stata segnalata in un numero limitato di pazienti trattati con Vocabria con o senza malattia epatica preesistente nota (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una terapia di induzione orale con cabotegravir è stata utilizzata negli studi clinici per determinare se i pazienti possano essere a rischio di una reazione di epatotossicità. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici e il trattamento con Vocabria deve essere interrotto in caso di sospetta epatotossicità.

I pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B sono stati esclusi dagli studi con Vocabria. Non è raccomandato iniziare il trattamento con Vocabria nei pazienti con co-infezione da virus dell'epatite B. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento per la gestione dell'infezione da HIV nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B.

Sono disponibili dati limitati nei pazienti con co-infezione da virus dell'epatite C. Il monitoraggio della funzione epatica è raccomandato nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite C.

Occorre prestare attenzione nel prescrivere Vocabria compresse con medicinali che possono ridurne l'esposizione (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di assumere gli antiacidi contenenti cationi polivalenti almeno 2 ore prima e 4 ore dopo l'assunzione di Vocabria compresse (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy - CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali che può causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Solitamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART. Esempi indicativi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l'epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

I pazienti devono essere avvisati che Vocabria o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, non guarisce l'infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell'infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all'HIV.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio'.

Vocabria compresse in associazione con rilpivirina compresse è indicato per il trattamento dell'HIV-1, pertanto, è necessario consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di rilpivirina compresse per le interazioni associate.

Cabotegravir è metabolizzato principalmente dall'enzima uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT) 1A1 e in misura minore da UGT1A9. Si prevede che i medicinali che sono potenti induttori di UGT1A1 o UGT1A9 riducano le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, con conseguente mancanza di efficacia (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2 di seguito). Nei lenti metabolizzatori di UGT1A1, che esprimono una inibizione clinica massima di UGT1A1, l'AUC, la C_max e la C_tau medie di cabotegravir orale sono aumentate fino a 1,5 volte. L'impatto di un inibitore UGT1A1 può essere leggermente più marcato, tuttavia, considerando i margini di sicurezza di cabotegravir, questo aumento non dovrebbe essere clinicamente rilevante. Non sono pertanto raccomandati aggiustamenti del dosaggio per Vocabria in presenza di inibitori UGT1A1 (ad esempio, atazanavir, erlotinib, sorafenib).

Cabotegravir è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della breast cancer resistance protein (BCRP), tuttavia, a causa della sua elevata permeabilità, non è prevista alcuna alterazione nell'assorbimento quando co-somministrato con inibitori di P-gp o BCRP.

In vivo, cabotegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. In vitro, cabotegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, o CYP3A4.

In vitro cabotegravir ha inibito i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 (IC₅₀=0,81 µM) e OAT3 (IC₅₀=0,41 µM). Pertanto, si consiglia cautela nella co-somministrazione con medicinali substrati di OAT1/3 con scarso indice terapeutico (ad esempio metotrexato).

Sulla base del profilo di interazione farmacologica in vitro e clinico, non ci si aspetta che cabotegravir alteri le concentrazioni di altri farmaci antiretrovirali, compresi gli inibitori della proteasi, gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori dell'integrasi, gli inibitori dell'entrata o ibalizumab.

I dati di interazione farmacologica forniti nella Tabella 2 sono stati ottenuti da studi con cabotegravir orale (aumento indicato come “↑“, diminuzione come “↓“, nessun cambiamento come “↔“, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC“, concentrazione massima osservata come “C_max“, concentrazione alla fine dell'intervallo di dose come “C_τ“).

I dati relativi all'uso di Cabotegravir in donne in gravidanza sono in numero limitato. L'effetto di Vocabria sulla gravidanza umana è sconosciuto.

Cabotegravir non è risultato teratogeno quando studiato in femmine gravide di ratto e coniglio, ma esposizioni superiori alla dose terapeutica hanno mostrato tossicità riproduttiva negli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per la gravidanza umana non è nota.

Vocabria compresse non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Sulla base dei dati negli animali, si prevede che cabotegravir venga secreto nel latte umano, anche se ciò non è stato confermato negli esseri umani.

Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Non vi sono dati sugli effetti di cabotegravir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di cabotegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

I pazienti devono essere informati che sono stati osservati capogiri, stanchezza e sonnolenza durante il trattamento con Vocabria. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di Vocabria devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le reazioni avverse (AR) segnalate più frequentemente dagli studi sul dosaggio mensile sono state cefalea (fino al 12%) e piressia⁴(10%).

Le AR segnalate più frequentemente, considerate dallo sperimentatore come causalmente correlate, dallo studio ATLAS-2M, al dosaggio ogni 2 mesi, sono state cefalea (7%) e piressia⁴ (7%).

Le AR identificate per Cabotegravir e rilpivirina sono elencate nella Tabella 3 della classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).

Tabella 3 Sintesi in forma tabellare delle reazioni avverse¹  

Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class-SOC) secondo MedDRA	Categoria di frequenza	AR per il regime Vocabria + rilpivirina
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità *
Disturbi psichiatrici:	Comune	Depressione Ansia Sogni anomali Insonnia
	Non comune	Tentato suicidio; idea suicida(in particolare nei pazienti con anamnesi pre-esistente di malattie psichiatriche)
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiro
	Non comune	Sonnolenza
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea Vomito Dolore addominale2 Flatulenza Diarrea
Patologie epatobiliari:	Non comune	Epatotossicità
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea3
	Non comune	Orticaria* Angioedema*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia4
	Comune	Stanchezza Astenia Malessere
Esami diagnostici	Comune	Peso aumentato
	Non comune	Transaminasi aumentate Bilirubina ematica aumentata

¹ La frequenza delle AR identificate si basa su tutti i casi segnalati di eventi e non si limita a quelli considerati dall'investigatore come almeno possibilmente correlati.

² Il dolore addominale include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: dolore addominale superiore

³ Eruzione cutanea include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa.

⁴ Piressia include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: sensazione di caldo, temperatura corporea aumentata. La maggior parte degli eventi di piressia sono stati segnalati entro una settimana dalle iniezioni.

* Fare riferimento al paragrafo 4.4.

Il profilo di sicurezza complessivo alla settimana 96 e alla settimana 124 nello studio FLAIR è stato coerente con quello osservato alla settimana 48, senza che siano state identificate nuove segnalazioni relative al profilo di sicurezza. Nella fase di estensione dello studio FLAIR, iniziando la somministrazione di CAB LA (cabotegravir long acting) + RPV LA (rilpivirina long acting) direttamente con la fase iniettiva, non sono stati identificati nuovi segnali relativi al profilo di sicurezza legati all'omissione della fase di induzione orale (vedere sezione 5.1).

Alla settimana 48, negli studi FLAIR e ATLAS, i soggetti trattati con Vocabria più rilpivirina hanno presentato un aumento mediano di peso di 1,5 kg; i soggetti del gruppo che continuavano il regime antiretrovirale in corso (CAR) presentavano un aumento mediano di peso pari a 1,0 kg (nell'analisi aggregata). Nei singoli studi FLAIR e ATLAS, gli aumenti mediani di peso nei bracci Vocabria più rilpivirina sono stati rispettivamente di 1,3 kg e 1,8 kg, a fronte di 1,5 kg e 0,3 kg nei bracci CAR.

Alla settimana 48, nello studio ATLAS-2M l'aumento mediano di peso in entrambi i bracci di Vocabria più rilpivirina con somministrazione mensile e 2 volte al mese è stato di 1,0 kg.

Piccoli aumenti non progressivi della bilirubina totale (senza ittero clinico) sono stati osservati con il trattamento con Vocabria più rilpivirina. Queste alterazioni non sono considerate clinicamente rilevanti in quanto probabilmente riflettono la competizione tra cabotegravir e bilirubina non coniugata per una comune via di eliminazione (UGT1A1).

Durante gli studi clinici, sono stati osservati livelli elevati di transaminasi (AST/ALT) nei soggetti trattati con Vocabria più rilpivirina. Questi aumenti sono stati principalmente attribuiti ad epatiti virali acute. Alcuni soggetti in terapia orale hanno presentato un innalzamento delle transaminasi attribuito a sospetta epatotossicità correlata al farmaco; tali alterazioni si sono dimostrate reversibili con l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Durante gli studi clinici con Vocabria più rilpivirina sono stati osservati livelli elevati di lipasi; aumenti delle lipasi di grado 3 e 4 si sono verificati con una maggiore incidenza con Vocabria più rilpivirina rispetto alla CAR. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici e non hanno portato alla sospensione di Vocabria più rilpivirina. Un caso di pancreatite ad esito fatale con lipasi di grado 4 e presenza di fattori confondenti (compresa un'anamnesi di pancreatite) è stato riportato nello studio ATLAS-2M, per il quale non può essere escluso il nesso di causalità col regime iniettabile.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell'Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Vocabria. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato, se necessario, con terapie di supporto con un appropriato monitoraggio.

È noto che Cabotegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, quindi, è improbabile che la dialisi determini una significativa riduzione del medicinale dall'organismo.

3 anni

Questo medicinale non richiede nessuna particolare modalità di conservazione.

Lattosio monoidrato

Cellulosa microcristallina (E460)

Ipromellosa (E464)

Sodio amido glicolato

Magnesio stearato

Ipromellosa (E464)

Titanio biossido (E171)

Macrogol (E1521)