Sandimmun - Soluzione (uso Interno)

Prevenzione del rigetto del trapianto solido.

Trattamento del rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive.

Prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule staminali.

Profilassi o trattamento della malattia da trapianto verso ospite ("graft versus host-disease", GVHD).

Gli intervalli posologici riportati per la somministrazione devono essere intesi solo come indicazioni di riferimento.

Sandimmun deve essere prescritto solo da o in stretta collaborazione con un medico esperto in terapia immunosoppressiva e/o trapianto d'organo.

La dose raccomandata di Sandimmun concentrato per soluzione per infusione è circa un terzo della corrispondente dose orale e si raccomanda che i pazienti siano trasferiti alla terapia orale non appena possibile.

Per riferimento la dose orale iniziale di Sandimmun o di Sandimmun Neoral è 10-15 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte e deve essere iniziata entro 12 ore prima dell'intervento chirurgico. Questa dose deve essere mantenuta come dose giornaliera per 1-2 settimane dopo l'intervento ed essere ridotta gradualmente secondo i protocolli di immunosoppressione locali sulla base dei livelli ematici, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento raccomandata di circa 2-6 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte.

Quando Sandimmun orale o Sandimmun Neoral è somministrato con altri immunosoppressori (es. con corticosteroidi o come parte di una terapia triplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi più basse (es. 3-6 mg/kg suddivisi in 2 dosi refratte per il trattamento iniziale).

La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi, per questo scopo si preferisce usare Sandimmun concentrato per soluzione per infusione. La dose raccomandata per via endovenosa è 3-5 mg/Kg/die. L'infusione è mantenuta allo stesso livello di dose nel periodo immediatamente successivo al trapianto per una durata non superiore a 2 settimane, prima di passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun o Sandimmun Neoral alla dose orale giornaliera di circa 12,5 mg/Kg/die in 2 somministrazioni refratte.

Il trattamento di mantenimento deve essere protratto per almeno 3 mesi (e preferibilmente per 6 mesi) prima di ridurre la dose gradualmente a zero entro 1 anno dopo il trapianto.

Qualora la terapia iniziale sia effettuata con Sandimmun orale o con Sandimmun Neoral, la dose giornaliera raccomandata è 12,5-15 mg/kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte, a partire dal giorno prima del trapianto.

In presenza di disturbi gastrointestinali che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, possono essere necessarie dosi maggiori di Sandimmun orale o con Sandimmun Neoral o l'uso di Sandimmun per via endovenosa.

In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con Ciclosporina può instaurarsi GVHD, ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia. In questi casi si deve somministrare una dose di carico iniziale di 10-12,5 mg/kg, seguita dalla somministrazione giornaliera per via orale della dose di mantenimento che è risultata adeguata in precedenza. Basse dosi di Sandimmun devono essere impiegate per il trattamento di una lieve GVHD di tipo cronico.

Tutte le indicazioni

La ciclosporina va incontro a una minima eliminazione renale e la sua farmacocinetica non è ampiamente influenzata dall'insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, per il suo potenziale nefrotossico (vedere paragrafo 4.8), si raccomanda di monitorare attentamente la funzionalità renale (vedere paragrafo 4.4).

La ciclosporina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Nei pazienti con compromissione epatica può essere osservato un aumento di circa 2-3 volte dell'esposizione alla ciclosporina. Può essere necessario ridurre il dosaggio nei pazienti con grave compromissione epatica per mantenere i livelli ematici entro l'intervallo target raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) e si raccomanda di monitorare i livelli ematici di ciclosporina fino al raggiungimento di livelli stabili.

Studi clinici hanno incluso bambini a partire da 1 anno di età in poi. In diversi studi, i pazienti pediatrici hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina per kg di peso corporeo più elevate di quelle usate negli adulti.

L'uso di Sandimmun nei bambini in indicazioni diverse dal trapianto non è raccomandato ad eccezione della sindrome nefrosica (vedere paragrafo 4.4).

L'esperienza con Sandimmun negli anziani è limitata.

Negli studi clinici con ciclosporina nell'artrite reumatoide, i pazienti a partire da 65 anni di età avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipertensione sistolica durante il trattamento e di mostrare un aumento della creatinina sierica ≥50% rispetto al basale dopo 3-4 mesi di terapia.

Nel paziente anziano la dose deve essere individuata con attenzione, iniziando di solito con il livello più basso dell'intervallo terapeutico, considerata la maggiore frequenza di una riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, di patologie o terapie concomitanti e di un aumento della suscettibilità per le infezioni.

Somministrazione endovenosa.

I tipi di contenitori adatti alla soluzione per infusione sono citati al paragrafo 6.2.

A causa del rischio di anafilassi (vedere paragrafo 4.4), l'uso di Sandimmun concentrato per soluzione per infusione deve essere riservato ai pazienti trapiantati che non sono capaci di assumere il farmaco per via orale (ad es. appena dopo l'intervento chirurgico) o per i quali, in presenza di episodi di disturbi gastrointestinali, l'assorbimento delle forme orali potrebbe essere insufficiente. In questi casi si raccomanda di passare alla somministrazione orale non appena possibile. Un altro uso consolidato del concentrato per soluzione per infusione è il trattamento iniziale di pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo.

Il concentrato per soluzione per infusione deve essere diluito in rapporto da 1:20 a 1:100 con soluzione fisiologica o con soluzione glucosata al 5% e somministrato per infusione lenta in 2-6 ore.

Dopo l'apertura della fiala, il contenuto deve essere utilizzato immediatamente. Le soluzioni diluite devono essere eliminate dopo 24 ore.

Per istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5).

Associazione con medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteina-P (P gp) o per i peptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi per la vita, ad es. bosentan, dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo 4.5).

Sandimmun deve essere prescritto solo da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di sicurezza di laboratorio. I pazienti sottoposti a trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente.

Sandimmun concentrato per soluzione per infusione contiene olio di ricino poliossile per il quale sono state segnalate reazioni anafilattoidi a seguito di somministrazione endovenosa. Queste reazioni possono consistere in arrossamento del viso e della parte superiore del torace, edema polmonare non cardiogeno con insufficienza respiratoria acuta, dispnea, sibili, variazioni della pressione arteriosa e tachicardia. È necessario quindi adottare speciali cautele in pazienti che hanno ricevuto in precedenza iniezioni endovenose o infusioni di preparati contenenti olio di ricino poliossile (ad es. una preparazione contenente Cremophor^® EL) e in pazienti con predisposizione allergica. Per questa ragione, i pazienti che ricevono Sandimmun concentrato per soluzione per infusione devono essere tenuti sotto continua osservazione per almeno i primi 30 minuti dall'inizio dell'infusione e successivamente a intervalli frequenti. Se interviene un episodio di anafilassi, l'infusione deve essere interrotta. Si deve tenere a disposizione una soluzione acquosa di adrenalina 1:1000 e una bombola di ossigeno. La somministrazione profilattica di un antistaminico (bloccante H₁ + H₂) prima della somministrazione di Sandimmun concentrato per soluzione per infusione è stata utilizzata con successo per prevenire l'insorgenza di reazioni anafilattoidi.

Come altri immunosoppressori, la Ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare quelle della cute. L'aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto che all'uso di agenti specifici.

Per questo motivo un regime di trattamento comprendente diversi immunosoppressori (ciclosporina inclusa) deve essere usato con attenzione in quanto può portare a patologie linfoproliferative e neoplasie d'organo, alcune delle quali con esito mortale.

A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun, in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA.

Come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina è stata osservata l'attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata a virus JC. Queste condizioni sono spesso correlate ad una elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine.

Una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell'urea, può insorgere durante la terapia con Sandimmun. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e sono inizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzione della dose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (es. fibrosi interstiziale), per le quali, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, deve essere formulata una diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. Pertanto è richiesto un controllo frequente della funzionalità renale secondo le linee guida locali per l'indicazione in questione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).

Sandimmun può determinare anche aumenti dose-dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). È necessario un controllo accurato di questi parametri di valutazione della funzionalità epatica e i valori anormali possono richiedere la riduzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Nei pazienti anziani la funzionalità renale deve essere monitorata con particolare attenzione.

Quando Sandimmun è utilizzato nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelli ematici di ciclosporina è una importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nel sangue intero è preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (determinazione del farmaco immodificato); può essere anche usato un metodo HPLC, in grado anch'esso di determinare il farmaco immodificato. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo e temperatura). Per il monitoraggio iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, per assicurare un dosaggio che fornisca una adeguata immunosoppressione, si deve usare l'anticorpo monoclonale specifico, o effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia l'anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico.

Durante la terapia con Sandimmun, è necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa. In caso si manifesti ipertensione, deve essere adottata un'adeguata terapia antipertensiva. Si deve preferire un medicinale antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina, es. isradipina (vedere paragrafo 4.5).

Poiché è stato riportato che Sandimmun induce un lieve aumento reversibile dei lipidi ematici, è consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di aumento, si deve considerare l'assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina.

La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Si raccomanda una particolare attenzione anche quando la ciclosporina viene somministrata contemporaneamente a farmaci risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II) o medicinali contenenti potassio, nonché in caso di pazienti sottoposti a una dieta ricca di potassio. In questi casi si raccomanda un controllo dei livelli di potassio.

La ciclosporina incrementa la clearance del magnesio. Ciò può determinare ipomagnesiemia sintomatica soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto. È pertanto raccomandato un controllo dei livelli di magnesio sierico, soprattutto in presenza di sintomi/segni neurologici. Se ritenuto necessario, devono essere somministrati degli integratori di magnesio.

Si richiede attenzione nel trattamento di pazienti con iperuricemia.

Durante il trattamento con ciclosporina, le vaccinazioni possono essere meno efficaci. L'impiego di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

Si deve prestare cautela quando la ciclosporina è somministrata contemporaneamente a farmaci che aumentano o diminuiscono sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina mediante l'inibizione o l'induzione di CYP3A4 e/o -P-gp (vedere paragrafo 4.5).

Deve essere monitorata la tossicità renale quando si inizia l'uso di ciclosporina con principi attivi che aumentano i livelli di ciclosporina o con sostanze che manifestano sinergia nefrotossica (vedere paragrafo 4.5). Le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorate attentamente. Potrebbero rendersi necessari il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina e il relativo aggiustamento della dose.

Deve essere evitato l'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).

La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco -P-gp, delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP) e può aumentare i livelli plasmatici di medicinali somministrati contemporaneamente che sono substrati di questo enzima e/o trasportatore. Si deve prestare attenzione quando la ciclosporina è somministrata contemporaneamente a questi medicinali o l'uso concomitante deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). La ciclosporina aumenta l'esposizione agli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine). In caso di somministrazione concomitante con ciclosporina, il dosaggio delle statine deve essere ridotto e l'uso concomitante di alcune statine deve essere evitato secondo le raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi. La terapia con le statine necessita di essere temporaneamente sospesa o interrotta in pazienti con segni e sintomi di miopatia o in quelli con fattori di rischio predisponenti a un grave danno renale secondario a rabdomiolisi, insufficienza renale inclusa (vedere paragrafo 4.5).

A seguito della somministrazione concomitante di ciclosporina e lercanidipina, si è osservato un aumento dell'AUC di lercanidipina di tre volte e dell'AUC di ciclosporina del 21%. Pertanto l'associazione simultanea di ciclosporina e lercanidipina deve essere evitata. La somministrazione di ciclosporina 3 ore dopo quella di lercanidipina non ha determinato alcuna modifica dell'AUC di lercanidipina ma l'AUC di ciclosporina è aumentata del 27%. Pertanto questa combinazione deve essere somministrata con cautela con un intervallo di almeno 3 ore.

Ad eccezione del trattamento della sindrome nefrosica, non è disponibile una adeguata esperienza con Sandimmun. L'uso nei bambini di età inferiore ai 16 anni in indicazioni diverse dal trapianto non è raccomandato ad eccezione della sindrome nefrosica.

Sandimmun contiene olio di ricino poliossile 35 che può causare gravi reazioni allergiche.

Sandimmun contiene 278 mg di alcol (etanolo) in ogni ml che è equivalente a 34,4% v/v. Una dose da 100 mg di Sandimmun contiene 556 mg di etanolo, equivalente a circa 14 ml di birra o 6 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicinale non produrrà effetti rilevanti.

Dei diversi farmaci che interagiscono con la ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui sono state adeguatamente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche.

È noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o diminuire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi epatici coinvolti nel suo metabolismo, in particolare il CYP3A4.

La ciclosporina è anche un inibitore del CYP3A4, -P-gp trasportatore di efflusso multifarmaco e proteine trasportatori di anioni organici (OATP), e può aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati dello stesso enzima e/o del trasportatore.

Medicinali noti per ridurre o aumentare la biodisponibilità della ciclosporina: Nei pazienti trapiantati si devono misurare frequentemente i livelli di ciclosporina e, se necessario, correggerne il dosaggio, in particolare durante l'inizio o la sospensione di medicinali somministrati in concomitanza. Nei pazienti non sottoposti a trapianto, il rapporto tra livelli ematici ed effetti clinici è meno consolidato. Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicinali noti per aumentarne i livelli, potrebbero essere più appropriati una frequente valutazione della funzione renale ed un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina rispetto alla determinazione dei livelli ematici.

È atteso che tutti gli induttori del CYP3A4 e/o della -P-gp diminuiscano i livelli di ciclosporina. Esempi di medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina sono:

Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina; nafcillina, sulfadimidina e.v; probucolo, orlistat, hypericum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan.

I prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) non devono essere usati in concomitanza con Sandimmun a causa del rischio di diminuzione dei livelli ematici di ciclosporina e quindi di riduzione dell'effetto (vedere paragrafo 4.3).

Rifampicina induce il metabolismo intestinale ed epatico della ciclosporina. Durante la somministrazione concomitante potrebbe essere necessario aumentare le dosi di ciclosporina di 3-5 volte.

Octreotide diminuisce l'assorbimento orale della ciclosporina quindi può essere necessario un aumento del 50% della dose di ciclosporina o un passaggio alla somministrazione endovenosa.

Tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della -P-gp possono portare ad un aumento dei livelli di ciclosporina. Esempi sono:

Nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone.

Antibiotici macrolidi: Eritromicina può aumentare di 4-7 volte l'esposizione alla ciclosporina, talvolta causando nefrotossicità. È stato riportato che la claritromicina raddoppi l'esposizione alla ciclosporina. Azitromicina aumenta i livelli di ciclosporina di circa il 20%.

Antimicotici azolici: Ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo possono aumentare di più del doppio l'esposizione alla ciclosporina.

Verapamil aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di 2-3 volte.

La somministrazione concomitante di telaprevir ha determinato un aumento di circa 4,64 volte dell'esposizione normalizzata a dosi di ciclosporina (AUC).

Amiodarone aumenta sensibilmente la concentrazione plasmatica della ciclosporina contemporaneamente ad un aumento della creatinina sierica. Questa interazione può verificarsi molto tempo dopo la sospensione dell'amiodarone a causa della sua emivita molto lunga (circa 50 giorni).

È stato riportato che danazolo aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di circa il 50%.

Diltiazem (a dosi di 90 mg/die) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina fino al 50%.

Imatinib può aumentare l'esposizione alla ciclosporina e la C_max di circa il 20%.

Cannabidiolo (inibitore della P-gp): Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di un altro inibitore della calcineurina in caso di uso concomitante con cannabidiolo. Tale interazione può verificarsi a causa dell'inibizione dell'efflusso della -P-gp intestinale, che determina un aumento della biodisponibilità dell'inibitore della calcineurina. Pertanto, ciclosporina e cannabidiolo devono essere co-somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Nei soggetti sottoposti a trapianto, monitorare le concentrazioni di ciclosporina nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose. Nei pazienti non sottoposti a trapianto si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina con conseguente aggiustamento della dose se necessario (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

È stato riportato che la contemporanea assunzione di pompelmo e di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilità della ciclosporina.

Deve essere posta attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione con altri principi attivi con effetti nefrotossici sinergici, come ad esempio: aminoglicosidi (comprese gentamicina, tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo); derivati dell'acido fibrico (es. bezafibrato, fenofibrato); FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac); melfalan; antagonisti dei recettori H₂ (es. cimetidina, ranitidina); metotrexate (vedere paragrafo 4.4).

Durante l'uso concomitante di un farmaco che può manifestare sinergia nefrotossica, si deve effettuare un attento monitoraggio della funzione renale. Se si manifestasse una significativa alterazione della funzione renale, si deve ridurre il dosaggio del medicinale somministrato in concomitanza o valutare un trattamento alternativo.

L'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato a causa del rischio di nefrotossicità e di interazione farmacocinetica tramite CYP3A4 e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4).

La farmacocinetica della ciclosporina può essere influenzata da cambiamenti nella funzionalità epatica durante la terapia DAA, correlata alla clearance del virus HCV. Un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina sono giustificati per garantire una continua efficacia.

La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4, della pompa di efflusso multifarmaco (P-gp) e delle proteine di trasporto di anioni organici (OATP). La somministrazione concomitante di ciclosporina e di farmaci che sono substrati di CYP3A4, P-gp e di OATP può aumentare i livelli plasmatici dei medicinali somministrati in concomitanza che sono substrati di questo enzima e/o trasportatore.

Alcuni esempi sono elencati di seguito:

La ciclosporina può ridurre la clearance di digossina, colchicina, inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) e etoposide. Se uno qualsiasi di questi medicinali viene somministrato in concomitanza con la ciclosporina, è necessaria una attenta osservazione clinica per consentire una rilevazione precoce delle manifestazioni tossiche dei medicinali, seguita da riduzione del dosaggio o da sospensione dei medicinali stessi. Quando sono somministrate in concomitanza a ciclosporina, il dosaggio delle statine deve essere ridotto e l'uso concomitante di alcune statine deve essere evitato secondo le raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi. Le modifiche di esposizione delle statine comunemente utilizzate con ciclosporina sono riassunte in Tabella 1. La terapia con le statine deve essere temporaneamente sospesa o interrotta nei pazienti con segni e sintomi di miopatia o in coloro che manifestano fattori di rischio predisponenti a un grave danno renale secondario a rabdomiolisi, insufficienza renale inclusa.

Tabella 1 Riassunto delle modifiche di esposizione delle statine comunemente usate con ciclosporina

Si raccomanda cautela quando la ciclosporina è somministrata in concomitanza a lercanidipina (vedere paragrafo 4.4).

A seguito della somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren, un substrato della P-gp, la C_max di aliskiren era aumentata di circa 2,5 volte e l'AUC di circa 5 volte. Comunque, il profilo farmacocinetico della ciclosporina non è stato alterato significativamente. La somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren non è raccomandata (vedere paragrafo 4.3).

La contemporanea somministrazione di dabigatran etexilato non è raccomandata a causa dell'attività di inibitore della P-gp della ciclosporina (vedere paragrafo 4.3).

La contemporanea somministrazione di nifedipina e ciclosporina può determinare un aumento dell'incidenza di iperplasia gengivale, rispetto a quanto si verifica somministrando la sola ciclosporina.

Si è osservato che la contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina determina un notevole aumento della biodisponibilità del diclofenac con la possibile conseguenza di una alterazione reversibile della funzione renale. L'aumento della biodisponibilità del diclofenac è molto probabilmente causato dalla riduzione dell'intenso effetto di primo passaggio al quale la molecola è sottoposta. Nel caso in cui un FANS con effetto di primo passaggio ridotto (es. acido acetilsalicilico) venga somministrato insieme alla ciclosporina, non è atteso un aumento della loro biodisponibilità.

Negli studi clinici con everolimus o sirolimus in combinazione con ciclosporina in microemulsione a dose piena sono stati osservati innalzamenti della creatinina sierica. Questo effetto è risultato spesso reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus hanno influito solo minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. La somministrazione concomitante di ciclosporina aumenta in modo significativo i livelli ematici di everolimus e di sirolimus.

È richiesta cautela nell'uso concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (es. diuretici risparmiatori di potassio, ACE inibitori, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II) o farmaci contenenti potassio poiché potrebbero portare ad aumenti significativi del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).

La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide e pertanto aumentare il rischio di ipoglicemia.

Nei volontari sani la co-somministrazione di bosentan e ciclosporina aumenta di diverse volte l'esposizione a bosentan e si è verificata una diminuzione del 35% dell'esposizione a ciclosporina. La co-somministrazione di ciclosporina con bosentan non è raccomandata (vedere sopra il sottoparagrafo “Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina“ e paragrafo 4.3).

Nei volontari sani la somministrazione di dosi multiple di ambrisentan e ciclosporina ha determinato un aumento di circa 2 volte dell'esposizione a ambrisentan, mentre l'esposizione alla ciclosporina è aumentata marginalmente (circa 10%).

In pazienti oncologici con somministrazioni concomitanti di antracicline per via endovenosa e dosi molto alte di ciclosporina si è osservato un aumento significativo dell'esposizione alle antracicline (es. doxorubicina, mitoxantrone, daunorubicina).

Durante il trattamento con ciclosporina, la vaccinazione può essere meno efficace e si deve evitare l'uso di vaccini vivi attenuati.

Interazioni con conseguente diminuzione dei livelli di altri farmaci
La somministrazione concomitante di ciclosporina e micofenolato sodico o micofenolato mofetile nei pazienti trapiantati può ridurre l'esposizione media di acido micofenolico del 20-50% rispetto ad altri immunosoppressori. Questa informazione deve essere presa in considerazione soprattutto in caso di interruzione o sospensione della terapia con ciclosporina.

La co-somministrazione di una singola dose di ciclosporina (200 mg o 600 mg) con una singola dose di eltrombopag (50 mg) ha ridotto l'AUC_inf plasmatica di eltrombopag dal 18% al 24% e la C_max dal 25% al 39%. L'aggiustamento della dose di eltrombopag è consentito durante il corso del trattamento in base alla conta piastrinica del paziente. La conta piastrinica deve essere monitorata almeno settimanalmente per 2 o 3 settimane quando eltrombopag è co-somministrato con ciclosporina. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di eltrombopag sulla base di questi conteggi piastrinici.

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Non sono disponibili studi clinici adeguati o ben controllati in donne in gravidanza che utilizzano Ciclosporina. Esiste una quantità moderata di dati dall'esperienza post-marketing sull'uso della ciclosporina in pazienti in gravidanza, compresi i registri dei trapianti e la letteratura pubblicata con la maggior parte dei casi disponibili da pazienti trapiantati. Le donne gravide sottoposte a trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina compresi, sono a rischio di parto prematuro (<37 settimane).

Studi sullo sviluppo embrio-fetale (EFD) nei ratti e nei conigli con ciclosporina hanno mostrato tossicità embrio-fetale a livelli di dose inferiori alla dose massima raccomandata nell'uomo (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) in base alla superficie corporea (body surface area, BSA) (vedere paragrafo 5.3).

Sandimmun non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre superiil potenziale rischio fetale. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4).

I dati pubblicati dal National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR), hanno descritto gli esiti della gravidanza nelle pazienti trapiantate di rene (482), fegato (97) e cuore (43) che ricevevano ciclosporina. I dati hanno indicato gravidanze riuscite con un tasso di nati vivi del 76% e del 76,9% e del 64% nelle pazienti trapiantate rispettivamente di rene, fegato e cuore. Il parto prematuro (< 37 settimane) è stato riportato nel 52%, 35% e 35% delle pazienti trapiantate rispettivamente di rene, fegato e cuore.

I tassi di aborti spontanei e gravi difetti alla nascita sono risultati essere paragonabili ai tassi osservati nella popolazione generale. Non è stato possibile escludere un potenziale effetto diretto della ciclosporina su ipertensione materna, preeclampsia, infezioni o diabete date le limitazioni inerenti ai registri e alle segnalazioni di sicurezza post-marketing.

È disponibile un numero limitato di osservazioni in bambini esposti a ciclosporina in utero, fino a un'età di circa 7 anni. La funzione renale e la pressione sanguigna in questi bambini erano normali.

La ciclosporina è trasferitanel latte materno. Le madri in trattamento con Sandimmun non devono allattare al seno per la potenzialità di causare gravi reazioni avverse in neonati/bambini allattati al seno. Si deve decidere se astenersi dall'allattamento al seno o dall'uso del medicinale tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il neonato/bambino e l'importanza del medicinale per la madre.

Dati limitati hanno mostrato che il rapporto tra la concentrazione di ciclosporina nel latte e nel sangue materno era compreso tra 0,17 e 1,4. Sulla base dell'assunzione di latte del neonato, la dose massima stimata di ciclosporina ingerita da un neonato completamente allattato al seno era circa il 2% della dose materna adattata al peso.

Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmun deve essere tenuto in considerazione nelle donne che allattano al seno (vedere paragrafo 4.4).

Vi sono dati limitati in merito all'effetto di Sandimmun sulla fertilità umana (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità nei ratti maschi e femmine fino a 15 mg/kg/die (al di sotto della MRHD basata sulla BSA) (vedere paragrafo 5.3).

Sandimmun può causare disturbi neurologici e visivi (vedere paragrafo 4.8). Sandimmun può avere una moderata influenza sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Si deve prestare attenzione quando si guida un veicolo a motore o si utilizzano macchinari.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Sandimmun sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di Ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione, diarrea, anoressia, nausea e vomito.

Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono generalmente dose-dipendenti e rispondono alla riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali è essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravità. A causa delle dosi iniziali più elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento necessaria dopo trapianto, gli effetti indesiderati sono più frequenti e comunemente più gravi in pazienti trapiantati che in pazienti trattati per altre indicazioni.

Reazioni anafilattoidi sono state osservate dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4.4).

Infezioni e infestazioni

I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus può condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali.

I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l'intensità e la durata della terapia (vedere paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale.

Le reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici (Tabella 2) sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza, riportando la più frequente per prima. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravità. Inoltre la corrispondente categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici

* Reazioni avverse riportate sulla base dell'esperienza post-marketing per le quali la frequenza è non nota a causa della mancanza di un reale denominatore.

^# Nella fase post-immissione in commercio è stata segnalata compromissione dell'udito in pazienti che hanno assunto elevati livelli di ciclosporina.

Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.4).

I pazienti in trattamento con terapie a base di inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di nefrotossicità acuta o cronica. Ci sono state segnalazioni da studi clinici e dopo la commercializzazione associate all'uso di Sandimmun. Casi di nefrotossicità acuta hanno riportato disturbi dell'omeostasi ionica, come iperkaliemia, ipomagnesiemia e iperuricemia. I casi che segnalano modifiche morfologiche croniche comprendono ialinosi arteriolare, atrofia tubolare e fibrosi interstiziale (vedere paragrafo 4.4).

Sono stati riportati casi isolati di dolore agli arti inferiori associati all'uso della ciclosporina. Il dolore agli arti inferiori è stato anche osservato come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS).

Studi clinici hanno incluso bambini da un 1 anno di età in poi che hanno ricevuto ciclosporina a dose standard con un profilo di sicurezza paragonabile a quello degli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La DL₅₀ orale della Ciclosporina è 2.329 mg/kg nel topo, 1.480 mg/kg nel ratto e > 1.000 mg/kg nel coniglio. La DL₅₀ endovenosa della ciclosporina è 148 mg/kg nel topo, 104 mg/kg nel ratto e 46 mg/kg nel coniglio.

L'esperienza con il sovradosaggio acuto di ciclosporina è limitata. Dosi orali di ciclosporina fino a 10 g (circa 150 mg/kg) sono state tollerate con conseguenze cliniche di natura relativamente minore come vomito, sonnolenza, mal di testa, tachicardia e, in pochi pazienti, compromissione della funzione renale moderatamente severa e reversibile. Tuttavia gravi sintomi di intossicazione sono stati segnalati a seguito di accidentale sovradosaggio con ciclosporina dopo somministrazione parenterale in neonati prematuri.

In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere seguite le misure generali di supporto e adottato un trattamento sintomatico. Emesi forzata e lavanda gastrica possono essere utili entro le prime ore dall'assunzione orale. Ciclosporina è poco dializzabile e non può essere eliminata efficacemente dai filtri a carbone dell'emoperfusione.

4 anni.

Usare immediatamente dopo la prima apertura della fiala.

Usare immediatamente dopo diluizione o conservare in frigorifero (2°C – 8°C) per 24 ore a meno che la diluizione non sia stata eseguita in condizioni asettiche controllate e validate.

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione e dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.