Piperacillina + Tazobactam - Polvere, Preparazione Iniettabile

Piperacillina + Tazobactam Ibigen 2 g/0,25 g polvere per soluzione per infusione è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini sopra i 2 anni di età (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).

Trattamento di pazienti con batteriemia in associazione, o in associazione sospetta, ad una qualsiasi delle infezioni riportate sopra.

Piperacillina e Tazobactam Ibigen è indicato nel trattamento di pazienti neutropenici con febbre che possa essere riconducibile a infezione batterica.

Nota: l'uso nelle batteriemie causate da ceppi di E. coli e K. pneumoniae (ceftriaxone non sensibile) che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBL) non è raccomandato nei pazienti adulti, vedere paragrafo 5.1.

Piperacillina e Tazobactam Ibigen è indicato nel trattamento di bambini neutropenici con febbre che possa essere riconducibile a infezione batterica.

L'uso appropriato di agenti antibatterici deve essere conforme alle linee guida ufficiali.

Il dosaggio e la frequenza di somministrazione di Piperacillina + Tazobactam Ibigen dipendono dalla gravità e dalla sede dell'infezione e dei batteri sospetti.

Il dosaggio abituale è 4 g piperacillina/0,5 g tazobactam ogni 8 ore.

Per le polmoniti ospedaliere e le infezioni batteriche in pazienti neutropenici, il dosaggio raccomandato è 4 g piperacillina/0,5 g tazobactam ogni 6 ore. Questo regime posologico può essere applicabile anche per trattare pazienti affetti da altre infezioni comprese nelle indicazioni terapeutiche, quando particolarmente gravi.

La seguente tabella riepiloga la frequenza di somministrazione e il dosaggio raccomandato per i pazienti adulti e adolescenti, secondo l'indicazione o la patologia.

Frequenza di somministrazione	Piperacillina e Tazobactam Ibigen 4 g/0,5 g
Ogni 6 ore	Polmonite grave
	Adulti neutropenici con sospetto di febbre riconducibile a infezioni batteriche
Ogni 8 ore	Infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa pielonefrite)
	Infezioni complicate intra-addominali
	Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (incluse le infezioni del piede diabetico)

Il dosaggio endovenoso deve essere adeguato in base al grado della residua funzionalità renale, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere monitorato attentamente in caso di segni di sospetta tossicità dovuti alla sostanza; i dosaggi endovenosi e gli intervalli di somministrazione devono essere corretti conseguentemente).

Clearance della creatinina (ml/min)	Piperacillina e Tazobactam Ibigen (dosaggio raccomandato)
> 40	Non è necessario alcun adeguamento posologico
20 - 40	Posologia massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 8 ore
< 20	Posologia massima consigliata: 4 g/0,5 g ogni 12 ore

Poiché l'emodialisi rimuove dal 30% al 50% di piperacillina in 4 ore, i pazienti sottoposti a dialisi dovrebbero ricevere una dose aggiuntiva di Piperacillina/Tazobactam 2 g/0,25 g dopo ogni trattamento dialitico.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).

Non è necessario procedere ad alcun aggiustamento posologico negli anziani con funzione renale o clearance della creatinina superiore a 40 ml/min.

La seguente tabella riassume la frequenza di somministrazione e il dosaggio per peso corporeo per i pazienti pediatrici da 2 a 12 anni, secondo l'indicazione o la patologia. 

*Non superare la dose massima di 4 g/0.5 g ogni 30 minuti

Il dosaggio endovenoso deve essere adeguato in base al grado della residua funzionalità renale, secondo lo schema seguente (ogni paziente deve essere monitorato attentamente in caso di segni di sospetta tossicità; i dosaggi endovenosi e gli intervalli di somministrazione devono essere corretti conseguentemente).

Creatinine clearance (ml/min)	Piperacillina e Tazobactam Ibigen (dosaggio raccomandato)
> 50	Non è necessario alcun adeguamento posologico
≤ 50	70 mg piperacillina/8,75 mg tazobactam/kg ogni 8 ore

I bambini sottoposti a dialisi devono ricevere una dose aggiuntiva di 40 mg piperacillina/5 mg tazobactam/kg dopo ogni trattamento dialitico.

La sicurezza e l'efficacia di Piperacillina e Tazobactam Ibigen nei bambini di età compresa tra 0 e 2 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili provenienti da studi clinici controllati.

La durata abituale della terapia, per la maggior parte delle indicazioni, è compresa tra 5 e 14 giorni. Comunque, la durata del trattamento deve essere regolata in base alla gravità dell'infezione, agli agenti patogeni e alla risposta clinica e batteriologica del paziente.

Piperacillina e Tazobactam Ibigen 2 g/0.25 g deve essere somministrato per infusione endovenosa (oltre 30 minuti).

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Ipersensibilità ai principi attivi o ad altre penicilline.

Anamnesi positiva di gravi reazioni allergiche acute ad altri prodotti beta-lattamici (es. cefalosporine, monobactami o carbapenemi).

Nella scelta del trattamento di un paziente con piperacillina/tazobactam deve essere presa in considerazione l'appropriatezza sull'uso di una penicillina semi-sintetica ad ampio spettro, basata su fattori come la gravità dell'infezione e la prevalenza di resistenza rispetto ad altri prodotti antibatterici disponibili.

Prima di iniziare la terapia con Piperacillina + Tazobactam Ibigen deve essere fatta una indagine attenta su precedenti reazioni di ipersensibilità alle penicilline, ad altri antibiotici beta-lattamici (es. cefalosporine, monobactami o carbapenemi) e ad altri allergeni. Sono state segnalate gravi e occasionali reazioni fatali di ipersensibilità (reazioni anafilattiche/anafilattoidi [incluso lo shock]) in pazienti ai quali è stato fatto un trattamento con penicilline, incluso piperacillina/tazobactam. Queste reazioni avvengono più frequentemente in pazienti con un'anamnesi positiva di sensibilizzazione a diversi allergeni. Le reazioni gravi di ipersensibilità richiedono l'interruzione dell'antibiotico, e possono richiedere la somministrazione di epinefrina e l'adozione di altre misure di emergenza.

Piperacillina e Tazobactam Ibigen può provocare reazioni avverse cutanee gravi, come sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici e pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedere paragrafo 4.8). Se i pazienti sviluppano un'eruzione cutanea devono essere controllati attentamente e se le lesioni peggiorano Piperacillina e Tazobactam Ibigen deve essere sospeso.

La colite pseudomembranosa da antibiotici potrebbe manifestarsi con grave, persistente diarrea con pericolo di vita. L'insorgenza dei sintomi da colite pseudomembranosa si possono manifestare durante o dopo il trattamento antibatterico. In questi casi Piperacillina e Tazobactam Ibigen deve essere sospeso.

La terapia con Piperacillina e Tazobactam Ibigen può causare lo sviluppo di batteri resistenti, che potrebbero causare superinfezioni.

Manifestazioni di tipo emorragico sono state riferite in alcuni pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici. Queste reazioni sono state associate, talvolta, ad anormalità delle prove di coagulazione, quali tempo di sanguinamento, aggregabilità piastrinica e tempo di protrombina; tali fenomeni si verificano più frequentemente nei pazienti con insufficienza renale. In tal caso sospendere il trattamento con piperacillina/tazobactam e istituire una terapia adeguata.

Possono manifestarsi leucopenia e neutropenia, specie in corso di terapia prolungata, perciò, si raccomandano controlli periodici della funzione ematopoietica.

Come per il trattamento con altre penicilline, possono verificarsi complicanze neurologiche sotto forma di convulsioni (crisi epilettiche) quando si somministrano dosi elevate, soprattutto in pazienti con funzionalità renale alterata (vedere paragrafo 4.8).

Può verificarsi ipokaliemia nei pazienti che hanno ridotte riserve di potassio o nei pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci che possono abbassare i livelli di potassio; in tali pazienti sono consigliabili determinazioni periodiche dell'elettrolita.

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Sono stati segnalati casi di Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti trattati con piperacillina e tazobactam, spesso dopo un trattamento di durata superiore a 10 giorni. L'HLH è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad es. febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, ferritina sierica elevata, citopenie ed emofagocitosi). I pazienti che manifestano i primi segni di attivazione immunitaria patologica devono essere esaminati immediatamente. In presenza di diagnosi di HLH, il trattamento con piperacillina e tazobactam deve essere interrotto.

A causa della sua potenziale nefrotossicità (vedere paragrafo 4.8), piperacillina/tazobactam deve essere utilizzato con attenzione in pazienti con insufficienza renale o in emodialisi. I dosaggi per via endovenosa e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustati in base al grado di compromissione della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.2).

In un'analisi secondaria utilizzando dati di un grande studio multicentrico controllato randomizzato, quando è stata esaminata la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) dopo la somministrazione di antibiotici frequentemente utilizzati in pazienti in condizioni critiche, l'uso di piperacillina/tazobactam è stato associato a un tasso inferiore di miglioramento reversibile della GFR rispetto ad altri antibiotici. Questa analisi secondaria ha portato a concludere che piperacillina/tazobactam era una causa di ritardo nel recupero della funzionalità renale in questi pazienti.

L'uso combinato di piperacillina/tazobactam e vancomicina può essere associato ad un'aumentata incidenza di danno renale acuto (vedere paragrafo 4.5).

Questo medicinale contiene 108 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 5,4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

La piperacillina quando utilizzata contemporaneamente con il vecuronio è stata coinvolta nel prolungamento del blocco neuromuscolare indotto dal vecuronio. A causa del loro meccanismo d'azione simile, si prevede che il blocco neuromuscolare prodotto da uno qualsiasi dei rilassanti muscolari non depolarizzanti può essere prolungato in presenza di piperacillina.

Durante la somministrazione simultanea di eparina, anticoagulanti orali ed altri farmaci che possono interferire con la coagulazione del sangue, compresa la funzione trombocitica, i parametri della coagulazione devono essere controllati più frequentemente e monitorati regolarmente.

La piperacillina può ridurre l'eliminazione del metotressato. Pertanto, i livelli sierici del metotressato devono essere monitorati per evitare gli effetti tossici del farmaco.

Come per altre penicilline, la somministrazione contemporanea di probenecid e piperacillina/ tazobactam determina una più lunga emivita e una più bassa clearance renale di piperacillina e tazobactam. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche massime di ogni principio attivo sono immodificate.

La piperacillina sia sola che con tazobactam non produce importanti alterazioni cliniche sulla farmacocinetica della tobramicina in pazienti con funzione renale normale e con insufficienza renale lieve o moderata. La farmacocinetica della piperacillina, del tazobactam e del metabolita M1 non viene modificata significativamente dalla somministrazione di tobramicina.

L'inattivazione di tobramicina e gentamicina da parte della piperacillina è stata dimostrata in pazienti con grave insufficienza renale.

Per informazioni relative alla somministrazione di piperacillina e tazobactam con gli aminoglicosidi fare riferimento ai paragrafi 6.2 e 6.6.

Alcuni studi hanno rilevato un aumento dell'incidenza di lesione renale acuta in pazienti ai quali venivano somministrati in concomitanza piperacillina/tazobactam e vancomicina rispetto alla sola vancomicina (vedere paragrafo 4.4). Alcuni di questi studi hanno riportato che l'interazione è vancomicina dose dipendente.

Non sono state rilevate importanti interazioni farmacocinetiche tra piperacillina/tazobactam e vancomicina.

Metodi non–enzimatici di determinazione del glucosio urinario possono dare falsi-positivi, come per altre penicilline. Perciò, per determinare il glucosio urinario durante il trattamento con Piperacillina e Tazobactam Ibigen devono essere usati metodi enzimatici.

Diversi metodi chimici per la determinazione delle proteine nelle urine possono dare falsi-positivi. La determinazione delle proteine con strisce reattive (dip stick)non subisce alcuna influenza.

Il test di Coombs diretto può dare un risultato positivo.

Sono stati riportati dei risultati positivi utilizzando il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories in pazienti trattati con Piperacillina e Tazobactam Ibigen. Sono state riportate reazioni crociate di polisaccaridi non-aspergillus e polifuranosi con il test Platelia Aspergillus EIA della Bio-Rad Laboratories.

Pertanto, i risultati positivi nei pazienti che ricevono Piperacillina e Tazobactam Ibigen devono essere interpretati con cautela e confermati da altri metodi diagnostici.

Non sono disponibili o sono limitati i dati sull'utilizzo di Piperacillina + Tazobactam Ibigen in donne in stato di gravidanza.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva ma nessuna evidenza di teratogenicità a dosi tossiche materne (vedi paragrafo 5.3).

Piperacillina e tazobactam attraversano la placenta. Piperacillina/tazobactam in gravidanza deve essere usato solo se chiaramente indicato, ossia se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna in gravidanza e per il bambino.

La piperacillina è escreta in basse concentrazioni nel latte umano; le concentrazioni di tazobactam nel latte umano non sono state studiate.

Le donne in allattamento devono essere trattate solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi per la donna ed il bambino.

Uno studio sulla fertilità nei topi non ha mostrato effetti sulla fertilità e sull'accoppiamento dopo somministrazione intraperitoneale di tazobactam o di piperacillina/tazobactam (vedere paragrafo 5.3).

Non sono stati eseguiti studi sugli effetti sulla capacità di guidare e usare macchinari.

La reazione avversa segnalata più comunemente è la diarrea (che si verifica in 1 paziente su 10).

Tra le reazioni avverse più gravi, colite pseudomembranosa e necrolisi epidermica tossica si verificano in 1-10 pazienti su 10.000. Le frequenze di pancitopenia, shock anafilattico e sindrome di Stevens-Johnson non possono essere definite sulla base dei dati attualmente disponibili. Nella seguente tabella sono riportati gli effetti indesiderati per sistemi e organi secondo la nomenclatura MedDRA. In ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente.

Classificazione per Sistemi e Organi	Molto comune ≥ 1/10	Comune ≥1/100, <1/10	Non comune ≥1/1.000, <1/100	Raro ≥1/10.000, <1/1.000	Frequenza non Nota (non definibile sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni		Infezione da Candida*		Colite Pseudomembranosa
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia, anemia*	Leucopenia	Agranulocitosi	Pancitopenia*, neutropenia, anemia emolitica*, trombocitosi*, eosinofilia*
Disturbi del sistema immunitario					Shock anafilattoide*, shock anafilattico*, reazione anafilattoide*, reazione anafilattica*, ipersensibilità*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Ipokaliemia
Disturbi psichiatrici		Insonnia			Delirio*
Patologie del sistema nervoso		Mal di testa	Crisi epilettiche*
Patologie vascolari			Ipotensione, flebite, tromboflebite, vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche				Epistassi	Polmonite, eosinofila
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Dolore addominale, vomito, stipsi, nausea, dispepsia		Stomatite
Patologie epatobiliari					Epatite*, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Rash, prurito	Eritema multiforme*, orticaria, rash maculopapulare*	Necrolisi epidermica tossica*	Sindrome di Stevens-Johnson*, dermatite esfoliativa, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP)*, dermatite bollosa, porpora
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Artralgia, mialgia
Patologie renali e urinarie					Insufficienza renale, nefrite tubulointerstiziale*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Piressia, reazione nella sede di iniezione	Brividi
Esami diagnostici		Aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento dell'aspartato aminotransferasi, riduzione delle proteine totali, riduzione dell'albumina ematica, positività al test di Coombs diretto, aumento della creatinina ematica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata	Riduzione della glicemia, aumento della bilirubina ematica, prolungamento del tempo di protrombina		Prolungamento del tempo di sanguinamento, aumento della gamma-glutamiltransferasi

*ADR identificate post marketing

La terapia con piperacillina è stata associata ad una aumentata incidenza di febbre e rash nei pazienti con fibrosi cistica.

Gli antibiotici beta-lattamici, incluso piperacillina tazobactam, possono portare a manifestazioni di encefalopatia e convulsioni (vedere paragrafo 4.4).

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Nel post-marketing sono stati segnalati casi di sovradosaggio con piperacillina/tazobactam. La maggior parte degli eventi riportati, comprendenti nausea, vomito e diarrea, è stata segnalata anche con i comuni dosaggi raccomandati. In alcuni pazienti si è riscontrata sovraeccitabilità neuromuscolare o convulsioni dopo somministrazione endovenosa di dosaggi più alti di quelli raccomandati (specie in presenza di insufficienza renale).

In caso di sovradosaggio, il trattamento con piperacillina/tazobactam deve essere sospeso.

Non si conosce un antidoto specifico.

Il trattamento deve essere di supporto e sintomatico in relazione alle condizioni cliniche del paziente.

Eccessive concentrazioni plasmatiche di piperacillina o tazobactam possono essere ridotte con l'emodialisi (vedere paragrafo 4.4).

Flaconcino chiuso: 3 anni

Quando preparate in condizioni di asetticità, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 5 ore a 25°C e per 24 ore a 2-8°C.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente.

Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione durante l'uso e le condizioni prima dell'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore.

Non conservare oltre i 25°C. Conservare nella confezione originale.

Per le condizioni di conservazione dopo ricostituzione/diluizione vedere paragrafo 6.3.

Le soluzioni non utilizzate devono essere eliminate.