Onureg

Onureg è indicato come terapia di mantenimento in pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) che abbiano conseguito una remissione completa (CR) o una remissione completa con recupero incompleto dell'emocromo (CRi) dopo terapia d'induzione associata o meno a trattamento di consolidamento e che non siano candidabili, o decidano di non sottoporsi, al trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT).

Il trattamento con Onureg deve essere avviato e monitorato sotto la supervisione di un medico esperto nell'impiego di medicinali chemioterapici.

I pazienti devono essere trattati con un antiemetico 30 minuti prima di ciascuna dose di Onureg per i primi 2 cicli di trattamento. Se non si manifestano nausea e vomito, dopo i primi 2 cicli è possibile omettere la profilassi antiemetica (vedere paragrafo 4.4).

Criteri*	Azione raccomandata
Neutropenia di grado 4 o neutropenia di grado 3 con febbre	Prima manifestazione ·Interrompere il trattamento con Onureg. Riprendere il ciclo di trattamento alla stessa dose una volta che i neutrofili ritornano al grado 2 o inferiore. ·Ricorrere a cure di supporto, come il fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF), secondo indicazione clinica (vedere paragrafo 4.4). Manifestazione in 2 cicli consecutivi ·Interrompere il trattamento con Onureg. Riprendere il ciclo di trattamento alla dose ridotta di 200 mg dopo che i neutrofili ritornano al grado 2 o inferiore. ·Se un paziente continua a manifestare la tossicità dopo la riduzione della dose, ridurre di 7 giorni la durata del trattamento. ·Se la tossicità persiste o si ripresenta dopo la riduzione della dose e della durata di somministrazione, sospendere Onureg. ·Ricorrere a cure di supporto come GCSF, secondo indicazione clinica (vedere paragrafo 4.4).
Criteri*	Azione raccomandata
Trombocitopenia di grado 4 o trombocitopenia di grado 3 con sanguinamento	Prima manifestazione ·Interrompere il trattamento con Onureg. Riprendere il ciclo di trattamento alla stessa dose una volta che le piastrine ritornano al grado 2 o inferiore. Manifestazione in 2 cicli consecutivi ·Interrompere il trattamento con Onureg. Riprendere il ciclo di trattamento alla dose ridotta di 200 mg dopo che le piastrine ritornano al grado 2 o inferiore. ·Se un paziente continua a manifestare la tossicità dopo la riduzione della dose, ridurre di 7 giorni la durata del trattamento. ·Se la tossicità persiste o si ripresenta dopo la riduzione della dose e della durata di somministrazione, sospendere Onureg.
Nausea, vomito o diarrea di grado 3 o superiore	·Interrompere il trattamento con Onureg. Riprendere il ciclo di trattamento alla stessa dose una volta che la tossicità ritorna al grado 1 o inferiore. ·Ricorrere a cure di supporto come terapia antiemetica e trattare la diarrea all'insorgenza dei sintomi (vedere paragrafo 4.4). ·Se l'evento si ripresenta, interrompere l'assunzione della dose fino al ritorno al grado 1 o inferiore e ridurre la dose a 200 mg. ·Se un paziente continua a manifestare la tossicità dopo la riduzione della dose, ridurre di 7 giorni la durata del trattamento. ·Se la tossicità persiste o si ripresenta dopo la riduzione della dose e della durata di somministrazione, sospendere Onureg.
Altri eventi non ematologici di grado 3 o superiore	·Interrompere il trattamento con Onureg e fornire supporto medico in base alle raccomandazioni locali. Riprendere il ciclo di trattamento alla stessa dose una volta che la tossicità ritorna al grado 1 o inferiore. ·Se la tossicità si ripresenta, interrompere l'assunzione di Onureg fino al ritorno al grado 1 o inferiore e ridurre la dose a 200 mg. ·Se un paziente continua a manifestare la tossicità dopo la riduzione della dose, ridurre di 7 giorni la durata del trattamento. ·Se la tossicità persiste o si ripresenta dopo la riduzione della dose e della durata di somministrazione, sospendere Onureg.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Il trattamento con Onureg può essere associato a neutropenia, trombocitopenia e neutropenia febbrile (per la frequenza vedere paragrafo 4.8). Per gestire le tossicità ematologiche può rendersi necessario interrompere, ridurre o sospendere il trattamento con Onureg. I pazienti devono essere istruiti a riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I pazienti con conta piastrinica bassa devono essere istruiti a riferire i primi segni o sintomi di sanguinamento. Per gestire infezioni/febbre è necessario fornire cure di supporto, come antibiotici e/o antipiretici, e GCSF in caso di neutropenia, in base alle caratteristiche del singolo paziente, alla risposta al trattamento e alle linee guida cliniche correnti (vedere Tabella 1, paragrafo 4.2).

Le tossicità gastrointestinali hanno rappresentato le reazioni avverse più frequenti nei pazienti trattati con Onureg (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono ricevere una profilassi antiemetica per i primi 2 cicli di trattamento con Onureg (vedere paragrafo 4.2). La diarrea deve essere trattata tempestivamente all'insorgenza dei sintomi. Per gestire le tossicità gastrointestinali può rendersi necessario interrompere, ridurre o sospendere il trattamento con Onureg (vedere paragrafo 4.2).

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Gli uomini devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento (vedere paragrafo 4.6).

Le compresse di Onureg contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Non sono stati effettuati studi clinici formali di interazione farmaco-farmaco con azacitidina.

In caso di somministrazione concomitante con altri agenti antineoplastici, si raccomandano cautela e monitoraggio poiché non si può escludere un effetto farmacodinamico antagonista, additivo o sinergico. Questi effetti possono dipendere dalla dose, dalla sequenza e dallo schema di somministrazione.

La somministrazione concomitante di Onureg con un inibitore della pompa protonica (omeprazolo) ha inciso minimamente sull'esposizione. Non è quindi necessario aggiustare la dose di Onureg quando lo si somministra in concomitanza con inibitori della pompa protonica o altri agenti che modificano il pH.

Uno studio in vitro sull'uso di azacitidina in sezioni di fegato umano ha indicato che azacitidina non è metabolizzata dalle isoforme del citocromo P450 (CYP). Eventuali interazioni con induttori o inibitori del CYP sono pertanto ritenute improbabili (vedere paragrafo 5.2).

Sono improbabili effetti clinicamente rilevanti di azacitidina sul metabolismo dei substrati del citocromo P450 sia in senso inibitorio sia induttivo (vedere paragrafo 5.2). Non si attendono interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti quando Onureg viene somministrato in concomitanza con substrati di P-glicoproteina (P-gp), proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), trasportatori di anioni organici (OAT) OAT1 e OAT3, polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) OATP1B1 e OATP1B3, o trasportatore di cationi organici (OCT) OCT2.

Azacitidina non è un substrato della P-gp, quindi non si prevede una sua interazione con induttori o inibitori della P-gp.

Le donne potenzialmente fertili devono usare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento. Gli uomini devono essere avvisati in merito alla necessità di non procreare mentre ricevono il trattamento e devono fare uso di contraccettivi efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

I dati relativi all'uso di Onureg in donne in gravidanza sono insufficienti. Gli studi condotti su topi e ratti hanno evidenziato una tossicità riproduttiva e dello sviluppo (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi sugli animali e del suo meccanismo di azione, Onureg non è raccomandato durante la gravidanza (specialmente nel primo trimestre, se non in caso di assoluta necessità) e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Per ogni caso specifico, i vantaggi del trattamento devono essere valutati in rapporto al possibile rischio per il feto. Se una paziente o la partner di un paziente inizia una gravidanza durante l'assunzione di Onureg, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.

Non è noto se Azacitidina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa delle reazioni avverse potenzialmente gravi a carico del bambino allattato, l'allattamento con latte materno è controindicato durante la terapia con Onureg (vedere paragrafo 4.3).

Onureg altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Con l'uso di Onureg è stata riferita stanchezza. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di guida di veicoli o uso di macchinari.

Le reazioni avverse più comuni sono nausea (64,8%), vomito (59,7%), diarrea (50,4%), neutropenia (44,5%), stanchezza/astenia (44,1%)⁵, stipsi (38,6%), trombocitopenia (33,5%), dolore addominale (21,6%)⁴, infezione delle vie respiratorie (17%)², artralgia (13,6%), appetito ridotto (12,7%), neutropenia febbrile (11,9%), dolore dorsale (11,9%), leucopenia (10,6%), dolore a un arto (10,6%) e infezione polmonare (10,2%)¹.

Le reazioni avverse gravi hanno interessato il 16,1% dei pazienti trattati con Onureg. Le reazioni avverse gravi più comuni sono state neutropenia febbrile (6,8%) e infezione polmonare (5,1%)¹.

La sospensione permanente del trattamento con Onureg per una reazione avversa ha riguardato il 6,8% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno richiesto la sospensione permanente del trattamento sono state nausea (2,1%), diarrea (1,7%) e vomito (1,3%).

Le interruzioni della somministrazione per una reazione avversa hanno riguardato il 36,4% dei pazienti trattati con Onureg. Le reazioni avverse che hanno richiesto l'interruzione della somministrazione hanno incluso neutropenia (19,9%), trombocitopenia (8,5%), nausea (5,5%), diarrea (4,2%), vomito (3,8%), infezione polmonare (3,4%)¹, leucopenia (2,5%), neutropenia febbrile (2,1%) e dolore addominale (2,1%)⁴.

Le riduzioni della dose per una reazione avversa hanno riguardato il 14% dei pazienti trattati con Onureg. Le reazioni avverse che hanno imposto la riduzione della dose hanno incluso neutropenia (5,5%), diarrea (3,4%), trombocitopenia (1,7%) e nausea (1,7%).

Nella Tabella 2 sono presentate le categorie di frequenza delle reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate nello studio pivotal di fase III con Onureg. In totale hanno ricevuto Onureg 236 pazienti. La durata mediana del trattamento è stata di 11,6 mesi (range: da 0,5 a 74,3 mesi) nel braccio Onureg.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Le reazioni avverse sono riportate nella tabella seguente secondo la frequenza più elevata osservata.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza di tutti i gradia
Infezioni ed infestazioni	Molto comune Infezione polmonare1, 6, infezione delle vie respiratorie2 Comune Influenza, infezione delle vie urinarie3, bronchite, rinite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune Neutropenia, trombocitopenia6, neutropenia febbrile6, leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune Appetito ridotto
Disturbi psichiatrici	Comune Ansia
Patologie gastrointestinali	Molto comune Nausea, vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale4
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune Artralgia, dolore dorsale, dolore a un arto
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune Stanchezza/astenia5
Esami diagnostici	Comune Peso diminuito

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a monitoraggio dell'emocromo e gli si deve fornire una terapia di supporto, secondo necessità e in base alle raccomandazioni locali. Non è noto alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio con Onureg.

3 anni.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.